参考国家药品监督管理局食品药品审核查验中心于2025年1月发布的《清洁验证技术指南》第4.5章节:
“毒理学数据的评估工具有多种,作为常见的毒理学数据评估工具之一,基于健康的暴露限度(HBEL)相较于传统方法(如1/1000最低日治疗剂量、10ppm方法等)设定的限度,其可接受标准在评估清洁残留数据时在科学性方面更具优势,但因其数据来源不同、计算因子赋值不够明确等原因,又有一定的不确切性。一般来说,当基于毒理学计算的残留限度值低于传统限值时,应采用基于毒理学计算的残留限度值;当毒理学计算的残留限度值高于传统限值时,可选择继续采用传统限值,也可经足够科学的风险评估后,采取毒理学计算的残留限度值,企业可结合历史数据将传统限值设为警戒限”
因此建议PDE值低于传统限值,应考虑PDE值作为清洁验证限度;当PDE值高于,可继续采用传统限值,或基于风险评估后,结合历史清洁验证/确认数据,将传统限值设为警戒限,定期回顾清洁工艺的稳健性。
PDE是基于毒理等层面科学的计算。但是目前主流的指南或者法规(包括PDA,GMP指南)等都会说明题主说的这样三种计算限度。也就是说,10ppm和千分之一剂量都不能算传统的。因为PDE提出来也是比较久了,从使用LD50到使用NOAEL计算PDE,都是使PDE更加的科学。一般来说,PDE计算出来的限度是会低于10ppm和千分之一剂量法,但是即使在这种情况下,也要复算一下其他两种方法,选择更严格的作为限度。
从风险角度分析也是一样,限度要合理,因为即使PDE考虑了药物的相互作用,其实个人觉得并不是很全,大家都是希望把质量持续提高,把风险持续降低,并争取一个平衡,所以也需要综合考虑。
从审计或者官方的态度也是,为了避免审计缺陷,也建议全部考虑计算。
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