对于生物制品临床试验期间，如关键临床期间发生了工艺变更，可比性研究的可参考以下资料：

1. CDE 《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则》

2. ICH Q5E Comparability of biotechnological /biological products subject to changes in their manufacturing process,2004

3. FDA Guidance:Development of Therapeutic Protein Biosimilars: Comparative Analytical Assessment and Other Quality-Related Considerations, 2019

4. EMA Guidance: Reflection Paper on Statistical Methodology for the Comparative Assessment of Quality Attributes in Drug Development, 2021

     可比性接受标准的制定依据通常可基于以下几种方式：

• 基于产品质量标准来制定可比性接受标准：在产品早期开发阶段，通常可以采用变更前产品质量标准作为可比性接受标准，评估变更前后产品的质量可比性。
• 基于对历史数据的统计分析制定可比性接受标准（如容忍区间法或等效性分析法等）：采用容忍区间 (tolerance interval,TI)方法设立可比性接受标准时， 需对变更后每一个数据进行评估，以确定其是否落在预设的容忍区间内。比如，95%/99% TI方式通常用于工艺变更可比性评估，表示采用95%置信区间与99%的覆盖率进行可比性评价。 采用该方法制定的可比性接受标准范围应基于变更前生产工艺下历史数据均值为中心的容许区间。 等效性检验评估方式是基于变更前后产品检测均值的比对，进而评估均值之间的差异是否会对产品质量造成实质性影响。 
•  基于检测方法能力的图表趋势分析进行可比性评估（通常包括谱图的目视可比、稳定性图表的趋势分析、杂质谱比对等）：对变更前后产品谱图的目视比对或图表的趋势分析，也可评估变更前后产品的质量可比性。如果检测出变更后产品在纯度和杂质谱上与变更前产品有差异，应评估这些差异对安全性和有效性的潜在影响。变更产生新杂质时，如果可能，应对新杂质进行鉴定。应特别关注变更后产品中出现或丢失的杂质峰，并根据杂质的种类和数量，开展进一步确证研究，以确认对产品安全性或有效性没有产生不利影响。

     基于上述任何一种或几种方式的组合来进行可比性评佔。

     对于电荷异质性、糖基化等关键质量属性变更前后可比分析，建议可结合产品质量标准和基于历史数据的统计分析制定可比性接受标准（如容忍区间法或等效性分析法等）进行分析是否可比；另外电荷异构体也可以进行杂质谱对比分析。

《The Challenge of CMC Regulatory Compliance for Biopharmaceuticals》的第14和15章讲的是可比性研究，可以看一下

1. 对工艺变更的性质和范围进行全面评估，包括了解变更是否影响产品的关键质量属性，如电荷异质性、糖基化等。这些属性对于产品的安全性和有效性至关重要。
   
2. 设立可比性研究的框架：基于变更的性质和范围，设立一个明确的可比性研究框架。这个框架应包括分析检测、生物学检测以及可能需要的非临床/临床对比研究。
3. 确定关键质量属性的可接受差异范围：对于电荷异质性、糖基化等关键质量属性，需要基于现有知识和实验结果，确定变更前后可接受的差异范围。这需要综合考虑产品的生产工艺、稳定性、安全性和有效性等因素。
4. 提供充分的数据支持：为了支持可比性结论，需要提供充分的数据支持，包括分析检测数据、生物学检测数据以及可能的非临床/临床对比研究数据。这些数据应能够充分证明变更前后产品在关键质量属性上的相似性。
5. 与监管机构沟通：在制定可接受标准的过程中，与监管机构保持沟通。了解监管机构的期望和要求，确保可比性研究的设计和实施符合监管要求。

每个生物制品都是独特的，因此制定可接受标准时应考虑到产品的具体特性和临床需求。随着科学技术的进步和监管要求的更新，这些标准可能需要不断调整和优化。

至于电荷异质性、糖基化等关键质量属性变更前后的具体差异多少才可接受，这通常需要根据产品的具体情况和监管机构的指导来确定。一般来说，这些差异应在不影响产品安全性和有效性的前提下尽可能小。在实际操作中，可能需要进行大量的实验和数据分析来确定一个合理的差异范围。

     制定生物制品关键临床期间工艺变更可比性研究的可接受标准是一个需要综合考虑多个因素的复杂过程。

个人认为可比性研究的可接受标准制定是可比性研究中最难的部分。

给您一些资料参考吧：

Analytical comparability study of recombinant monoclonal antibody therapeutics，MABS，2018, VOL. 10, NO. 4, 513–538（https://doi.org/10.1080/19420862.2018.1438797）

Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products（请看section V.E Statistics，讲了一些统计学方法）