关于无菌产品工艺验证的产品保持时间，比如配液时间、无菌储存时间、灌装时间等，中试放大批已经做过研究（1个批次），培养基模拟时，也覆盖了无菌保持时间，但遇到过几下观点：
1. 工艺验证时不需要去挑战这些时间。比如灌装时间规定不超过8小时，实际生产只需要4小时，那工艺验证4小时就可以结束。
2. 仍需验证这些时间，比如灌装时间规定不超过8小时，实际生产只需要4小时，那工艺验证时最后要留一点药液，到快到8小时的时候，再继续灌装完。但不超过8小时。
3. 仍需挑战这些时间，比如灌装时间规定不超过8小时，实际生产只需要4小时，那工艺验证时最后要留一点药液，到到8小时的时候，再继续灌装完。使超过8小时。
1、2、3依次工作量增大，有没有必要呢？合理吗？
补充一点， CFDI在 2023.08.02 发布的，关于【存放时限验证】一个Q&A（链接：CFDI-综合问题解答）。其中明确需要在商业化工艺验证中进行确认或验证。另外对于验证的方案设计，首先明确什么是【最长存放时限】，其次我觉得要从企业需求出发，比如生产人员排班，设备故障可能需要的修理时间，产品性质等等，综合考虑拟定验证的最长时限。因为毫无疑问，未来生产的实际时限不得超过验证过的最长存放时限，否则就是偏差，产品能否放行还需要更多的评估和数据支持。处于风险考虑，我觉得晚做不如早做。
另外可参考CDE老师的一篇文章：药品生产过程中中间产品和待包装产品存放时限的技术要求及审评考虑。
以下是引用的CFDI Q&A原文：
Q：WHO指南规定可选取1-3批进行中间产品存放时限验证，具体批次数如何评估选择？ 若产品工艺简单、物料性质稳定、不易受光照、温湿度、空气等影响，是否存放时限可以选取1批进行
A：回复：您好。中间产品的存放时限通常应在产品上市前确定，可以在中试规模或放大生产中进行存放时限研究，并在商业化规模的工艺验证中进行确认或验证。此外，涉及工艺、设备、贮藏条件、原辅料和包材发生变更时，需要通过风险评估来判定是否需要对存放时限进行重新研究、确认或验证。一般而言，需采用多批代表性批次样品进行存放时限研究，也可以基于物料的特性和其他方面的风险评估来确定研究批次。目前，主要通过稳定性试验积累数据确定存放时限，某些特殊情形下，也可通过使用前再检测的方式来确保其能够继续用于生产。 WHO TRS 992 Annex 4 General guidance on hold-time studies (存放时限研究通用指南)指出，生产过程中各物料应存放在适当的条件下，确保存放条件（包括环境和时限）对后续生产、中间产品/待包装产品和成品质量不会产生不良影响。WHO要求确定可接受的最长存放时限（注：并非指即将超出可接受标准的临界存放时限）。通常可选择1个或多个批次的物料、中间产品或待包装产品来确定存放时限，同时也要求结合物料的特性和其他相关方面，通过风险评估来确定适当的批次数。值得注意的是，WHO的指南并非要求进行中间产品存放时限验证，而是要求存放时限需经过研究后确定。世界各个国家的相关法规或指南中均对中间产品储存有相关要求，但也多未提出具体批次数。例如，FDA要求，如果生产商计划储存待包装药品，应提供稳定性数据，以证明在所述容器中延长储存时间不会对药品产生不利影响，但未规定考察的批次数。EMA Manufacture of the finished dosage form (成品制剂的生产) 指出，通常延长口服固体制剂（中间产品）储存时间超过30天、无菌产品超过24小时，如有必要，应提供至少2批试验批的存放时间稳定性研究数据。我国《药品生产质量管理规范》（2010年修订） 第二百三十二条规定，持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。总之，中间产品存放时限的确认或验证未规定具体批次数，药品上市许可持有人应当基于对品种的理解和知识来确认选定的批次数，并使用科学的方法进行确认或验证。
——供您参考。
请参考以下的参考文件进行。
实际生产仅需要4h，可以仅进行4h的模拟，但是后续生产无法进行更长时间的操作，初始进行8h应该有一定的考虑。正常情况下，会进行选项3的操作，以证实小于8h的操作情况
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）https://lib.shilinx.com/wiki/index.php?title=%E6%97%A0%E8%8F%8C%E5%B7%A5%E8%89%BA%E6%A8%A1%E6%8B%9F%E8%AF%95%E9%AA%8C%E6%8C%87%E5%8D%97%EF%BC%88%E6%97%A0%E8%8F%8C%E5%88%B6%E5%89%82%EF%BC%8920180731&searchText=%E6%97%A0%E8%8F%8C%E5%B7%A5%E8%89%BA%E6%A8%A1%E6%8B%9F6.7.2 时限
在条件允许的情况下，适当考虑模拟实际生产操作过程中房间、设备、物料消毒或灭菌后放置的最长时间及最长的工艺保留时限等，如设备设施、分装容器、无菌器具灭菌后最长的放置时间等
欧盟附录一8.18 The duration of each aspect of aseptic preparation and processing should be minimized and limited to a defined and validated maximum time, including:
- i. The holding time between equipment, component, and container cleaning, drying and sterilisation.
- ii. The holding time for sterilised equipment, components, and containers before use and during filling/assembly.
- iii. The holding time for a decontaminated environment, such as the RABS or isolator before use.
- iv. The time between the start of the preparation of a product and its sterilisation or filtration through a microorganism-retaining filter (if applicable), through to the end of the aseptic filling process. There should be a maximum permissible time for each product that takes into account its composition and the prescribed method of storage.
- v. The holding time for sterilised product prior to filling.
- vi. The aseptic processing time.
- vii. The filling time.
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