各位老师，有个比较复杂的变更，涉及到从API到制剂前前后后：

化药，新药，临床2期阶段，液体制剂（外涂搽剂，透明溶清，制剂工艺很简单，就是几个辅料+API混一混），现在拟发生一下变更：

1、 API相关的变更：
1.1 所用的API，所用物料的物料供应商发生变更（因为起始物料也是自己3步骤合成的NO-GMP步骤，包括最开始的物料的供应商及后面起始物料GMP步骤的一般物料及溶剂的供应商）；也对比了每一步骤的发生变化的供应商的物料的质量都不比之前的差，每一步生产前都进行了小试试验，通过之后进行大生产。评估为一般变更

1.2 各个步骤的工艺发生变更，（工艺微调），每一步的生产的中间体都经过检测，没有更差，更优，评估为一般变更。

1.3 同时批量也发生了变更，所以部分设备也发生变更，但基本主设备材质，原理都没有发生变化，评估为一般变更。

1.4 最后一步的纯化工艺也发生变更。如果最终的API的杂质谱没有发生变化，这一步的变更是否也可以，评估为一般变更不报补充申请。话说回来，即使内部评估为重大变更，那么是否不用报补充申请？再进一步，即使该重大变更报补充申请，那么是否不用等CDE所谓的通知，直接用于临床生产？

2、目前我们计划使用这个API进行临床样品的生产（临床2期），这个时候计划同步进行如下几个变更：

2.1 DP分析方法变更，新方法已完成开发、验证。拿以前生产的DP（18M了）检测对比研究，新方法检测的杂质更多，包含了所有老方法检测出的杂质，个别杂质新方法比以前检测的结果小，总杂更大。对比了紫外吸收，和以前比几乎没有差异。 所以新方法更优。

2.2 辅料的供应商计划变更（由国外的全部变更成国内的），小试已经做了研究，用老方法对比研究，更优。

2.3 包材的供应商不变，但材质发生了变化（以前不带PVDF麻膜，新包材材质在以前的基础上覆盖了一层PVDF膜，理论上更优），事实研究结果，通过包材相容性，研究，杂质更少，确实更优，密封性待做。

2.4 计划再次做长毒试验（毒理批次自己合成的包含了所有的杂质谱中的杂质包括制剂中的降解杂质），计划用新方法检测。

2.5 计划年底进行DP的场地转移变更，进行临床2期产品的生产，计划用上述新生产的API生产（变更后的API），计划用新方法检测。

方法的变更计划进行补充申请，场地转移的变更也计划进行补充申请。

从API，到制剂，从辅料到包材，等，这个变更比较复杂，各位老师如何看待这个产品的变更，如何联合或分开报，既不影响项目的进度又合规，风险可控。