WHO检查官表示:WHO不接受LD50计算得到的结果。

         根据2018年4月19日EMA发布的一份问答指南（Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities’）中提到：

        Q10. Is the use of LD50 to determine Health-Based Exposure Limits for drug products acceptable?
        A: No, LD50 is not an adequate point of departure to determine a HBEL for drug products.

      EMA给出的PDE计算公式为：PDE = NOAEL*Weight Adjustment/（F1 x F2 x F3 x F4 x F5），而F1-F5则来自试验数据，实验所用的动物不同（如小鼠、大鼠、狗等）、研究时间不同、毒性不同则上述安全因子均可能发生变化。

      半数致死量（median lethal dose， LD50） 表示在规定时间内，通过指定感染途径，使一定体重或年龄的某种动物半数死亡所需剂量。通过不同给药方式得到的LD50差值有差异。

       因此仅仅LD50数据无法得到准确的毒理学数据，其仅能作为毒理学数据的一个方面。一般基于科学采用不同方法计算清洁可接受限度，确认合理的可接受标准（如出现采用LD50计算的限度低于PDE限度情况下，选择最严限度是否更符合监管期望）。如同FDA TR.29中提到确定清洁可接受标准是清洁验证计划中关键要素......限度和可接受标准应符合实际、可确认、可达到和科学合理。

这个倒不是绝对的。在不能获得HBEL、NOEL等数据的条件下，还是可以使用LD50进行计算的。参见药品共线生产质量风险管理指南 http://lib.shilinx.com/u/oavwlo 附录中的示例。

GMP指南有“本书可供药品生产企业、药品上市许可持有人、工程设计、设备制造、药品监管机构等相关人员和检察员参考使用”这句话。也就是说GMP指南只是参考和指导文件。

用LD50计算HBEL不够充分评估污染的潜在风险，但是在有些指导中，如APIC的指导还是采用LD50的方法。在计算HBEL评估产品残留风险时，需要结合自己对产品的理解结合共线的风险充分考虑残留的潜在风险。