化药，新药，原料药，临床早期（临床二期）；当时生产出来约2年~3年后的原料药用于临床1期了，现如今已经放置5年了（当时定的复验期暂定2年）
QA临床研究注册申报处方与工艺GMP

各位老师，好，
化药，新药，原料药，临床早期（临床二期）；当时生产出来约2年~3年后的原料药用于临床1期了，现如今已经放置5年了（当时定的复验期暂定2年），中间一直有在做稳定性试验，到现在中间有两个杂质超标了（中间发生过停电短暂的超温），所以不知道是超温的原因还是放置时间很久确实会超标（根据稳定性趋势判断是超温的原因）；那么现在5年后，
1、使用这个原料药，进行返工或重新加工后，符合质量标准，能否用于临床2期呢？

2、原来第一次生产时，留有一半的中间体（倒数第2步），放置5年后，检测和初始对比没有发生明显变化，直接使用这个中间体继续生产API用于后续临床（2期），是否可行呢？

个人理解，临床早期，宗旨是不增加患者的安全性风险，同时保证科学性（不新增杂质，探索API的安全性及有效性）可行。

不知各位老师的理解是？有没有类似的案例的。谢谢

2023-06-28 10:32 匿名     
举报
 评论 回答
寒星苍梧 2023-07-01 12:03

由于也没有找到具体的指南，也谈谈我的看法

1.对于第一种方式并不建议去做。首先是这批API又是OOS又是储存偏差，在调查过程中能否确定产品质量全面的变化情况。分析方法和早期的质量标准是有局限性的。除了已经发现的两个杂质超标，是否还多出了无法被检出的杂质，由于那个超温的偏差，储存条件的确是发生过变化。这就很难说清楚了。而返工或者重新加工，不知道你们的IND资料里有没有写可以这样操作。重新加工可能带来的新风险也容易受挑战

2. 第2种方式应该是可行的，在确定中间体的储存条件没有出现过偏差后，经QA评估和放行后就用于API生产。API的质量风险就较第一种方式小很多。

在没有第二种选择的情况下，不得不选择第一种要做的研究和风险控制要更多。

回复 举报
1个回答

案例暂时没有，个人认为你原料药放了很久是否进行返工或重新加工，是依据原料药的工艺而定，而你的制剂产品所用的原料药的工艺、质量标准、起始原料药，应该保持一致，或者说你应该证明你这个原料药返工后还是那个化合物，其质量没有发生改变 。同样中间体生产成原料药时，这个也是原料药的工艺要求，如果原料药的工艺中其实原料是中间体，应该是也没有问题。所以你以上所说的问题其实就是原料药合法来源的问题以及原料药工艺路线的问题。

2023-07-03 10:01 漆白雪黑     
评论