不确定你是什么品种，以化药为例，请参见 已上市化学药品药学变更研究指导原则（试行）
五、变更制剂生产工艺
制剂生产工艺变更主要包括变更制剂生产过程及工艺参数、变更原料药内控标准/制剂中间体内控标准或生产过程控制、变更制剂生产设备等。
制剂生产工艺发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更对制剂的影响程度。②制剂生产工艺的复杂难易。③制剂剂型等。
（一）微小变更
1、变更情况
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）增加新的生产过程控制方法、制订更严格的质控标准（包括原料药内控标准/制剂中间体内控标准或生产过程控制），以更好地控制药品生产和保证药品质量。
如果上述变更是因为制剂生产过程中出现工艺缺陷或稳定性问题而进行的，应按照重大变更进行申报。
（2）变更普通口服固体制剂的混合时间（粉末混合、颗粒混合）和干燥时间；变更溶液型制剂的混合时间。
（3）变更片剂的硬度，但变更前后的药物溶出行为没有改变。
（4）变更溶液型制剂或用于单元操作的溶液（如制粒溶液）中的组份（原料药除外）加入顺序、非无菌半固体制剂的水相配制时或油相配制时辅料的加入顺序。
（5）非无菌条件下物料前处理增加过筛步骤，以除去结块。
（6）去除或减少之前用于补偿生产损耗而造成的制剂生产批的处方过量投料。
（7）采用终端灭菌工艺生产的无菌制剂，变更过滤步骤的工艺参数。
（8）普通口服片剂、胶囊剂或栓剂形状、尺寸的微小变化，但变更前后的药物溶出行为没有改变。例如，片剂边缘或表面弧度的轻微调整。
（9）变更普通口服固体制剂、栓剂的印记。这种变更包括在片剂、胶囊剂或栓剂表面增加、删除或修改印字、标记等，但功能性刻痕除外。
（10）相同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备。
2、研究验证工作
（1）说明变更的具体情况和原因，对变更后的工艺进行研究。
（2）对变更后一批样品进行检验，应符合质量标准的规定。
（3）对变更后首批样品进行长期稳定性考察，并在年报中报告该批样品的长期稳定性试验数据。
（二）中等变更
1、变更情况
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）变更不影响制剂关键质量属性的工艺参数。
（2）变更质控标准（包括原料药内控标准/制剂中间体内控标准或生产过程控制）的分析方法，但不降低制剂的质量控制水平。
（3）普通口服片剂、胶囊剂或栓剂形状、尺寸的显著变化，但变更前后的药物溶出行为没有改变。例如，圆形改为异形等。
（4）不同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备。
（5）普通口服固体制剂包衣液中的有机溶剂改为水。
（6）对于无菌制剂，包括以下情形：
①采用终端灭菌工艺生产的无菌制剂，取消中间过程的滤过环节，或变更过滤器的材料和孔径；
②变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但孔径不变），且超出原批准范围的。
③从单一过滤器改为两个无菌级过滤器串联。
2、研究验证工作
（1）说明变更的具体情况和原因，对变更后的工艺进行研究和/或验证。
对于无菌制剂，如变更可能影响无菌保障水平的，还需进行无菌/灭菌工艺验证。
（2）提供变更后一批样品的批生产记录。
（3）对变更前后的样品进行质量对比研究，变更前后样品的溶出曲线、杂质谱、关键理化性质应保持一致，并符合相关指导原则的要求。
（4）对变更后1-3批样品进行检验，应符合质量标准的规定。
（5）对变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于 3 个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。变更后样品的稳定性应不低于变更前。
（三）重大变更
1、变更情况
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）制剂生产过程或生产工艺发生根本性变化的，如口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反变更；如生产过程干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反变更等。
（2）制剂生产工艺变更可能影响制剂控释或缓释特性的，可能影响制剂（如吸入制剂）体内吸收的，或影响制剂其他关键质量属性的。
（3）放宽或删除已批准的质控标准（包括原料药内控标准/制剂中间体内控标准或生产过程控制）。
（4）变更制剂生产过程中用于单元操作的溶剂种类（中等变更（5）除外）。例如，制粒溶剂由水改为乙醇。
（5）变更缓控释制剂的形状、尺寸和刻印。
（6）增加或删除片剂的功能性刻痕。
（7）无菌制剂生产过程变更可能影响药品无菌保证水平的情形：
①变更产品灭菌工艺，由除菌过滤灭菌工艺变更为终端灭菌工艺或者相反的变更；终端灭菌工艺由残存概率法变更为过度杀灭法或者相反的变更；从干热灭菌、辐射灭菌中的一种灭菌工艺变更为另一种灭菌工艺等。
②变更无菌生产工艺中使用的除菌过滤器孔径。
2、研究验证工作
（1）说明变更的具体情况和原因，对变更后的工艺进行研究和/或验证。
对于无菌制剂，如变更可能影响无菌保障水平的，还需进行无菌/灭菌工艺验证。
（2）提供变更后一批样品的批生产记录。
（3）对变更前后的样品进行质量对比研究，重点比较变更前后样品的溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等，应符合相关指导原则的要求。
（4）对变更后连续生产的三批样品进行检验，应符合质量标准的规定。
（5）对变更后三批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供 3～6 个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。
（6）对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂和缓控释制剂，此类变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进行生物等效性研究。其他制剂，应结合工艺的复杂程度、药物特点以及变更情况等方面综合考虑是否需要进行生物等效性试验。如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。
以制剂为例，依据已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行），制剂辅料（赋型剂、稳定剂、防腐剂、调节剂）(3.2.P.4)需要考虑变更前提条件如下：
①变更后的辅料安全级别及质量标准的要求不低于当前辅料。辅料变更后，不对制剂的安全性、有效性产生影响。
②去除《中国药典》规定不得使用或尽可能避免添加的抗生素、防腐剂等成分。且去除后不影响产品质量，不对制剂的安全性及有效性产生不良影响。
③无机盐、蔗糖等制备工艺简单、理化性质较稳定的辅料，不造成最终制剂处方的改变。
④辅料供应商为已批准的药用辅料供应商，或经备案且状态为A的供应商，如根据相关规定该辅料可以不进行关联申报，需提供说明。
需要根据变更内容考虑以下技术要求：
1、辅料的证明性材料，辅料的关联申报信息或无需关联申报的说明。潜在 TSE 风险的辅料应提供无 TSE 风险的证明性材料。提供辅料的供应商对辅料的检定报告，对于制定内控标准的辅料，应提供原质量标准、拟定的内控标准、内控标准制定依据和检验报告。原则上制剂的辅料应符合“生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程”的相关规定。
2、说明辅料在制剂处方中的作用。制剂中一般不应使用有药理活性的辅料，如使用有一定药理活性的辅料，应明确其显示药理活性的剂量，其用量应控制在该剂量范围内。添加防腐剂应在有效抑菌范围内采用最小加量。对于多剂量制品，根据使用时可能发生的污染与开盖后推荐的最长使用时间来确定是否使用有效的防腐剂。生产过程中使用抗生素时，成品检定中应检测抗生素残留量。
3、如适用，提供制剂处方、批处方、生产工艺、工艺关键步骤和中间产物的控制、工艺验证总结等资料。若关键生产工艺和过程控制变更，则提供关键生产工艺步骤和中间产物的工艺控制信息，进行当前工艺和拟定生产工艺控制过程对比。
4、如涉及，对质量标准进行必要的修订。因辅料等存在干扰或产生新的杂质，应进行分析方法的修订并进行方法学验证/确认。
5、如适用，进行连续三批商业生产规模的生产验证。对变更前后制剂和原液（若对原液有影响）进行工艺、质量可比性研究。重点考察变更后杂质、纯度、活性等制剂关键质量属性是否可比。
6、对于人源或动物源辅料，应进行病毒安全性评估外源性因子风险评估（如，对病毒清除研究或 BSE/TSE 风险的影响）。
7、除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模制剂和原液（若对原液有影响）至少 3 个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更前后商业生产规模制剂和原液（若对其有影响）至少 3-6 个月的实时/实际条件下的稳定性研究数据，或做到不合格为止。对变更前后制剂的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前的数据可为历史稳定性检定结果。对于多剂量产品，应承诺提供变更后制剂有效期末期使用期间的稳定性数据，证明变更后产品在实际多次使用过程中的质量一致性。若因辅料或佐剂变更，导致制剂处方变更，可能导致无法以有限的变更后稳定性研究数据支持全效期的获批，应提供能够覆盖拟定效期的变更后制剂的稳定性研究数据，以支持全效期的批准。
8、承诺进行长期稳定性研究以确证在正常贮藏条件下制剂和原液（如涉及）的有效期/放置时间，并承诺报告长期稳定性研究中出现的任何不合格情况。
9、更新辅料质量标准，并与变更前进行比较。
10、如涉及，详述拟定辅料质量标准的依据（如，证明药典各论在控制辅料和对制剂产生的潜在影响方面的适用性）。详述新的分析方法并进行方法学验证。提供商业生产规模批次使用的辅料的批分析数据。
11、当药学研究数据不足以确定可比性时，应进一步开展非临床和/或临床的桥接研究，或具备国外研究数据，以评估并确保变更后产品的安全有效。否则需提供免除的依据。
12、如涉及，提供拟定的辅料分析方法及相关的方法学验证资料。
13、说明变更理由。
14、进行变更前后辅料的质量对比分析。
15、说明变更原因。如涉及，提供变更前后佐剂外源因子评估的信息；提供变更前后佐剂生产用原材料的质量控制信息；提供变更前后佐剂生产工艺流程图，明确佐剂生产工艺步骤、关键工艺参数及过程控制策略。提供连续三批佐剂的工艺验证数据、变更前后佐剂质量对比研究数据和稳定性对比研究数据等。对佐剂质量标准进行修订。
16、必要时，进行特殊安全性试验（涉及过敏、溶血和血管刺激等）。
17、按照辅料关联审评审批要求，提供辅料相应资料。
18、如涉及，对药品说明书和包装标签的相关内容进行修订
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