回答：

GMP附录中，要求企业应当评估取样的方法有效性。

取样方法的选择取决于残留物的性质、残留限度以及所需要的分析方法，清洁验证常用的取样方法包括：直接表面取样法；淋洗取样法；擦拭収样法；安慰剂取样法；微生物及内毒素取样法。 擦拭法、淋洗法以及目检都是可以接受的取样方法，这些方法有它们自身的优点与局限，在一个给定的验证方案中，为了充分确认设备清洁是可接受的，可以采用多种取样方法，例如“淋洗取样与目检结合”或者“淋洗取样、擦拭取样以及目检相结合”。

淋洗取样法是指在相关设备表面采用流动的溶剂（水、含水溶液、有机溶剂或者水/有机溶剂混合物）去除残留物，然后再检测淋洗液中残留量，淋洗样本的采集应考虑溶解度、位置、淋洗时间以及淋洗体积。 -----来源：《制药设备与工艺验证》马义岭、郭永学

D. 取样----来源：首页 > 生产质量 > 中国GMP指南 > 原料药 > 12 验证 > 12.4 清洁验证

一般情况下，仅仅采用冲洗取样不足以确定设备中残留程度，产品接触表面的直接擦拭取样是必要的。因此，采用与接触表面相同的材料来进行回收研究（玻璃、不锈钢等）。当然，直观检查也必须要包括在清洗核查中。对于和产品接触的设备表面需要进行清洁验证，同时也要考虑到非接触部分。要对清洁间隔以及清洁再使用间隔进行验证。清洁间隔和方法应该是确定的。

（1）淋洗取样

为大面积取样方法，优点是取样面积大，对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样。适于擦拭取样不宜接触到的表面，尤其适于设备表面平坦、管道多且长的液体产品生产设备。

设备清洁在能够进行回流操作时要使用清洁液进行回流清洁，以确保所有设备表面都被浸湿，任何残留的脏物都被洗掉，使其在系统内充分循环一定时间后在相应位置取样作为检测样品。在没有回流条件的情况下，要使用溶剂充分浸泡（用量必须保证覆盖到上次生产所达到的最高液位），在洗涤完成后，可按取样规程在洗涤路线相通下游的一个或几个排液口收集最后一步洗涤即将结束的洗涤液作为检测样品。

正式的清洗过程结束后，通常会用水以同定的方法最后淋洗设备表面，以除去设备上不可见的清洁剂等残留物。为保证清洗程序的重现性，必须在清洗程序中明确规定淋洗的次数及其他相关参数。GMP 对水质有明确的要求时，应根据产品的类型采用符合药典标准的制药用水。

总结：任何一个取样方式在正式使用前均需要经过合理和充分的方法开发和验证，不合格的取样方法会带来很高的审计风险。

以上第一个问题：可以在清洁程序完成后再加入溶剂淋洗取样，间歇淋洗取样法。但要考虑淋洗取样回收率的问题。

我的理解是，按清洁规程最后一次清洁溶剂。如果需要置换，那么置换的时候叫最后一次。

补充：

淋洗取样的时机，有两种取样方式：

一是最后一遍淋洗水，但要在最后淋洗液快排放结束时取样，因为这时候浓度应该是最高，因为浸泡时间最长，当然这样的取样也比较困难；

二是最后一遍淋洗水后，再加入可溶解该产品的溶剂，要记得最好能润湿到设备的所有表面，加温或搅拌一段时间后再取淋洗样品。

清洁剂清洗后，应该还会用水清洗清洁剂残留。

清洁程序的最后淋洗时进行取样是确认清洁效果，保证取样的代表性

“在清洁程序的最后淋洗时进行取样”，指设备按照清洁程序进行清洁后（包括干燥），再用淋洗液对设备表面的残留物进行取样。

        清洁验证过程中，清洁和取样是两个独立的操作，对应清洁剂和淋洗剂的作用并非完全一致，清洁剂主要是为了清除设备表面上的残留，可以通过溶解或物理冲刷的原理来实现；淋洗液主要是为了对设备表面上的残留物进行取样，通常会选择能溶解目标残留物的溶剂（也是考虑取样回收率的关键要素），二者可以相同，也可以不同（这种情况需要考虑取样后，淋洗液对设备的影响）。

       在设备清洁后，只有选择合适的淋洗液（保证一定的取样回收率），才能通过淋洗液中目标残留物的检测结果来评估清洁后设备表面的残留情况，从而确认清洁规程是否有效。