回答：

1.制剂工艺阶段原辅料（佐剂或呈递物质）的要求
应对纳米颗粒和递送系统制备涉及的关键原材料/辅料（脂质、阳离子聚合物等）进行充分的筛选和质控。原则上应提供递送系统各个成分的选择依据、来源（天然或合成，尤其是卵磷脂和高分子等的来源）、生产用原材料、生产工艺、特性鉴定、质量控制和稳定性的研究资料；包括但不限于正电荷脂质材料（DOTAP（(2,3-二油酰基-丙基)-三甲胺）、DC-Chol (N’, N’-二甲基乙二胺基氨甲酞基胆固醇)和DLin-MC3-DMA等）、辅助磷脂/脂材（DSPC、DOPE、DPPC和胆固醇）、PEG化的脂材（mPEG-DSPE、PEG-c-DMA）、阳离子聚合物材料（聚乙烯亚胺（PEI）、聚氨基酸）以及上述材料的衍生物。
（1）递送系统较多用到阳离子聚合物或正电荷脂质等非传统疫苗辅料组分，且各家制剂组分不尽相同。对于明确使用已商品化的佐剂和递送物质，需提供该类物质的组分、化学组成及规格，国内外使用该类物质的情况及已完成的毒理、安全性研究和人体使用的安全性研究数据。鉴于不同递送系统所用辅料生产商的工艺、杂质谱可能存在差异，建议尽早明确并固定脂质辅料的生产商，在脂质辅料首次选用、供应商变更、生产变更（如生产工艺等）时，建议进行全面的脂质辅料质量特性研究，积累对脂质辅料质量特性的认知，确保变更对产品质量不会产生负面影响。
若国内外均未使用过该类递送物质，则应参照《新药用辅料非临床安全性评价指导原则》对其作用原理、CMC信息（包括供应商、新辅料合成工艺、质量控制等）、安全性及其功能效应进行详细的研究。如果使用了PEG化的脂质，还应重点提供PEG化脂质的结构图、合成率、结构分布率及纯度等信息。
（2）建议对递送系统所用辅料制备工艺的稳健性开展研究和优化。由于mRNA递送系统的复杂性，建议开展对不同批号的聚合物材料或脂质组分对mRNA的复合或包封效果、纳米颗粒结构完整和粒径均一性的研究，以确保mRNA纳米颗粒制剂的均一性和质量可控性，并建议根据研究结果拟定阳离子聚合物或特殊脂质材料可以接受的质量标准。建议申请人明确关键原材料/辅料中的杂质残余及可能影响制剂质量属性的关键要素，拟定的质量标准应含有可充分表征产品相关杂质的纯度检测，如，质谱、核磁、HPLC等方法。
（3）佐剂：鉴于mRNA递送系统的复杂性及可能存在的佐剂作用、国内外在研mRNA递送平台的实际情况，不建议添加单独的佐剂成分。如需添加佐剂，应保证添加的佐剂不会引起不可接受的毒性。临床前须通过明确的功能指标及试验研究证实佐剂发挥的具体的免疫调节作用，同时关注添加该佐剂成分后可能引入的风险，如，对mRNA结构、非预期免疫反应及免疫损伤和免疫病理等。使用佐剂所带来的增强免疫应答的潜在获益必须超过其所带来的风险等。应参照佐剂相关研究指南提交全套的佐剂药学研究资料。