【建议】首选将仿制药与原研药对比，顺藤摸瓜。  毒理/药理试验等，属于费时费力费钱的事，对仿制药来说通常属于下策。

【依据】

依据1：ICH Q3A/Q3B/ VICH GL10(R)

依据2：ICH Q6A/VICH GL39

依据3：问答 “产品中杂质的亚硝胺杂质如何评估？”

 【思考】根据提问者的问题情形，猜测应该属于仿制药。仿制药顾名思义，制定其杂质控制策略和质量标准最快捷的方式之一是与原研药对比。因为原研药的杂质限度一定是经过界定和论证的，这是首选方式！ 如果杂质经过诱变性计算机评估并显阴性的话，按照ICH Q3A/Q3B/ VICH GL10(R)；如果显阳性的话，就属于诱变性，另外讨论了（可见依据3等其他资料）。以下思考基于显阴性的结果：

原研药质量对比方式有两种：

第一种方式是购买原研制剂检测对比。即，直接购买原研制剂（需要一定的提纯）与自己的原料药在同一检测方法（需要证明方法适用性）下对比色谱图杂质分布。

这个方式不仅仅解决你说的特定杂质问题，还能将两者杂质分布进行全面对比，因为原研药的杂质限度一定是经过界定和论证的，所以如果自己的仿制药杂质水平等同或低于原研药，限度就可以按照原研药的水平制定。*但如果是高于原研药，可能要考虑改进工艺降低杂质水平或对较高限度进行论证了。后者包括提问者说的“毒理/药理试验”，属于费时费力费钱的事，对仿制药来说通常属于下策。对此补充一句，根据ICH Q6A/VICH GL39，杂质限度的论证方式包括的研究开发数据、药典标准、用于毒理和临床研究的原料药及制剂的检测数据、加速试验和长期稳定性研究的结果。

第二种方式是参考原研药已注册标准。原研药通常在多个国家注册，在某些情况下可获得其注册标准（公开与非公开，具体看获取渠道和资源）。

最后，客户制剂商既然建议了具体限度值，那么应该是有以上依据支持的，建议沟通获得。

希望对你带来帮助！

一般的客户都是要求收紧限度，客户要求放宽限度也可能是因为他原本的供应商就是这个标准，或者他在欧洲某些国家上市的产品对应的API杂质也是这个限度，ASMF中可以结合该药品针对的动物的给药量进行折算，以及该杂质的文献报道对动物的毒性以及人食用动物后对人的影响进行评估，最直接的就是可以和客户沟通，他们采取这个限度的依据。如果本身产品能控的住该杂质，完全没必要去做毒理/药理试验，该限度可以只针对该客户以及该市场也是可以的，后续如果官方不接受也是可以收紧限度的。

很多早期批准的产品，杂质限度很大也是有的，这种情况下变更新的供应商，或者进行新的市场注册可能客户也想按照原有的进行，针对已在欧洲上市多年的产品，新注册其他欧洲市场未必是不能被批准的。

建议：咨询制剂商为何建议你们将已知特定杂质限度定为2.0%，能否提供依据。如果制剂商不能提供依据，建议根据实际检测结果，看下是否超出vICH要求的界定限0.50%，如果不超出，建议按照0.50%制定标准。如果你们能找到权威文献中的药理毒理数据或者原研检测数据，能支持2.0%的限度，也可以放宽标准。光是从结构相似性的角度，感觉是不够充分的。

还有一个方法，就是实际能控制在0.50%以下，然后按照2.0%的去申报（也许官方手上有能支持的数据），如果官方觉得限度不合理，让收紧那就收紧。

因为是ASMF，是和客户关联审评，不管采取什么方式，都建议和客户充分沟通后进行递交。