根据问题情形，以下建议从初始上报形式（而非变更上报），基于国际几个主流官方的注册经验谈：

【建议】

任何标准建立都需要有支持依据。请根据根据起始物料实际数据制定限度，或已小试加标支持比起始物料实际数据高很多的限度，并且，很大的杂质需要作为特定杂质控制。

【依据】

 【EDQM】2021 Ph. Eur./RS/CEP 培训 > [第11节] Module 6: 如何建立一个良好的新CEP申请

【EDQM】2021 Ph. Eur./RS/CEP 培训 > [第12节] Module 7: 杂质控制: CEP 方法

【思考】

首先，评估起始物料实际检测出的未知单杂有多大。

        拿几批（批次越多或越具有代表性）起始物料的检测色谱图，评估出峰大（尤其是大于0.10%的）的几个杂质。

其次，收集限度支持依据。

        第一种做法：根据起始物料实际数据制定限度：

     （见依据中的EDQM研讨会[第12节] Module 7: 杂质控制: CEP 方法 示例讲解7:00至10:00）根据理论评估以及用数据证明这几个主要杂质可以在下游的某个中间体A（最好是中间体）或成品去除至0.05%以下，根据这些杂质的实际检出量制定它们在起始物料中的合理限度，不能太宽，否则太宽的限度得不到支持。（见依据中的EDQM研讨会 [第11节] Module 6: 如何建立一个良好的新CEP申请示例讲解13:30至15:20。）

       第二种做法：（前提是有杂质样品可用）制定比起始物料实际数据高很多的限度：

       在第一种做法的同样原理上，区别是用小试加标实验，同样用数据证明杂质在起始物料一定的残留量（接近或超过拟定限度）时在下游可以去除至0.05%以下。

        两种做法相比，第一种做法对于计划上报（时间有限）情况下工作量比较小；第二种做法则更体现和证明工艺实际去除能力，为日后检测结果波动留有余地。

最后，关于起始物料质量标准制定。

         如果单杂里面有很高，比如接近0.5%的杂质，特别是如果特定杂质限度是小于0.5%，必定会引起审评官方注意，很可能会要求分析0.5%里面的主要杂质是什么，那么建议拎出来做特定杂质控制。（见依据中的EDQM研讨会 [第11节] Module 6: 如何建立一个良好的新CEP申请示例讲解12:00至13:30。）

通常情况下，对于监管方以及企业来说，收紧相关限度，都是鼓励的，毕竟这些都是为了强化药品的安全性，有效性以及质量可控性。尤其是针对制剂产品。

而对于API，情况也是基本参照上述思考逻辑。但是我们或许要考虑API其特殊性。毕竟API实际上不是药品，只不过国内是参照制剂进行管理的。

那么，首先API是想单独上市还是关联？如果是独立上市，那么如果没有充分的理由，放宽限度的依据自然缺乏说服力，除非你有充分的数据。但是从描述来看，这是未知杂质。

如果是关联，那么制剂产品现在处于什么阶段，以及什么剂型等都影响到期研发策略。

当然，跟监管方进行有效沟通，也不失一次好的做法。

另外，能否与生产商沟通一下能否将未知单杂控制在原来的水平。当然应该是沟通过的，那么他们的困难在哪里呢，有的时候，共赢才是王道。

如果坚持走放宽这条路，那么，色谱条件，质量标准，稳定性考察等等都需要考虑，以及年报中也要体现这些信息。以及内部的变更管理也要做好等。

已上市化学药品药学变更技术指导原则，P10明确写着原料药的起始物料质量标准删除或放宽属于重大变更，需要按照指导原则要求去开展工作

早知如此，何必当初！

①工艺验证是指哪打哪，不是打哪指哪，验证后再来定标准，本身逻辑就有问题；

②标准本身是应该越来越严格，逐步提高，你看CDE每次审核标准，每次发布新标准都是要求不得降低，所以该怪谁？怪自己起初为何定那么严的标准。应该先定一个较宽，当宽标准不能控制时再考虑升标（这可能是研发人员追求迅速审批通过，釜底抽薪的自宫手法，恶性循环），身边有很多中间体不合格，却能做出合格成品的研究案例，泪崩。

③若必须调整，那只有厚着脸皮打脸了嘛。

回答：

原则上不建议，除非有合理的理由，并且要评估对现有工艺的影响，如对现有工艺有影响，需变更相关的工艺参数，则需重新进行工艺验证。如对现有工艺无影响，则不需重新进行工艺验证。