【建议】尽量不使用该做法。关键还是必须具体情况具体分析。

【依据】

关于Q(SAR)的评估，找到FDA的两次时隔两年的讲解PPT，并且是同一位FDA官员“Naomi L. Kruhlak, PhD“写的。

·         (Q)SAR Evaluation of Drug Impurities from the US FDA Scientific Perspective-2019/05/29

·         Dealing with OOD QSAR predictions for ICH M7 - A Regulatory Perspective -2017/09/21

【思考】

    两次PPT在该问题上有所区别：

    对比发现2017的PPT中有 Example 1 – Comparison to Negative（见图1），即用一个(Q)SAR预测为阴性的杂质去推测另一个与其结构相似（不增加警示结构）且(Q)SAR预测结论为OOD（超出适用范围）的杂质诱变性，而且在PPT总结部分明确指出这个做法的可行性（见图2）；

    而2019年的PPT中不再有这些内容。也许因为不能一概而论，必须具体情况具体分析，而真正要做的是如专家评估中的几个方面（见图3）：识别分子的警示部分、考虑反应性、评估连接基团的加强/减弱作用、搜索类似物的数据（另，如果能以一个(Q)SAR预测为阴性的杂质去推测同一次软件预测中另一个与其结构相似的杂质预测诱变性，那么PPT中也用不着说去“搜索”补充性的数据了。所以这里的数据更大可能性是指其他软件或Ames等实验数据。）

 总结：暂且认为以上两个PPT的对比至少暗示FDA对这个做法的接受程度降低。后期如找到更多信息再行补充。

【附图】

图1：2017年PPT Example 1 – Comparison to Negative

图2：2017年PPT 总结部分明确指出这个做法的可行性

图3:2019年PPT 专家评估包含的几个方面

根据ICH M7：

对计算机系统得到的任何阳性、阴性、相互矛盾或无法得出结论的预测结果，如有必要，申请人可根据专业知识进行综合评估，提供进一步支持性证据，合理论证并得出最终结论。

您遇到的这个问题就需要参考这条，而不是自己简单的对比，因为可能含有其他基团的不同导致杂质与DNA的反应性更强，则可能就判定为阳性；或者含有的其他基团更排斥与DNA反应，则判定为阴性。

可以研读下识林案例解析的这篇文章“使用QSAR软件预测化合物的致突变性202007”