一般来说，内毒素的产生发部分是革兰氏阴性菌死亡的时候产生，所以任何可能滋生微生物的步骤都要注意，最典型的是清洁之后的时限控制。另外，外来引入也是内毒素产生的一个原因，例如包材中的内毒素，也是有可能引入到产品中去的。缺少内毒素控制步骤也是导致内毒素项目不合格的原因之一，如果最终生产步骤没有去处内毒素的步骤的话，可以控制前面中间体的内毒素指标，来控制最终成品的内毒素。

从问题来看，应该是注射剂的生产。

对于注射剂的生产，原辅料、注射用水肯定是有热原或内毒素限度控制的。配制用的设备也是注射用水最终淋洗的。

在生产环节，建议：

1. 非无菌的配制设备（除菌过滤前）清洗后及时灭菌、干燥后待用，潮湿会微生物生产，增加内毒素。

2. 配置过程尽量密闭，以避免外来污染（空气、人等）；

3. 控制过滤前配制的时间尽可能短，时间限度应经过验证；

4. 如果灌装时间较长，如长于4小时（具体时间需要验证），建议增加无菌料液储罐，先一次性过滤完，再灌装。

无菌注射剂的热源来源是微生物产生的内毒素。控制热源主要是从人，机，料，法，环五个方面。当然对于热源来说，这五个方面种，物料影响最大，原料和辅料：尤其是水。

2012年7月15日以来，山东、重庆、黑龙江、江西等地多家药品生产企业生产的无菌药品在使用过程中出现多起寒战、发热等较严重的不良反应。经药品检验所检验，发现上述产品热原检验项目或内毒素检验项目不合格。无菌药品生产过程中有很多因素可能导致产品热原检验项目或内毒素检验项目不合格。
2010年新修订药品GMP中涉及此方面的一些具体条款包括：
第一百八十九条：在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染；
第一百九十七条：（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定的时间内完成；
第一百九十八条：应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。
附录1：无菌药品
第四十七条：无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验；
第五十条：必要时，应当定期检测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录；
第五十二条：应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应当包含微生物限度、细菌内毒素或热源检查项目；
第六十四条：应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。
无菌药品的热原或内毒素检查项目不合格，表明无菌药品生产企业的无菌保证水平出现较严重问题，从上述几家企业的原因分析来看，大多与增加批量，延长灌装时间有关。提示生产企业必须严格执行工艺规程，未经充分验证不得变更。应当积极开展自查，严格执行药品GMP相关规定。