生物制品，临床阶段，清洁确认的标准，你们是如何制定的？
QA清洁验证

各位老师，生物制品，如果不计算PDE,也不计算MACO,直接测TOC按照纯化水的标准，可行吗？ 有这么做的吗？

如果这么做，那么问题来了，纯化水的限度标准是否过高呢,因为残留片段还是蛮高的。

如果不用限度标准，使用你们平常的纯化水均值标准，你们也做不到啊

2024-12-20 12:59 匿名     
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不住 2025-02-22 16:05

是不是可以参考PDA TR49生物制品清洁验证要点，上游TOC限度5-10ppm，下游1-2ppm

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         这个问题可能需要从两个方面来论述：一是专线和多产品共线；二是生物制品残留在清洁剂处理后的降解情况

  1. 临床阶段的生物制品，若该产线仅生产该品种，该阶段类似专线，在充分考虑降解产品不影响后续生产产品的质量情形下，TOC标准往往可以放宽。若该产线为多产品共线，需要计算PDE和MACO。
  2. 生物制品残留在清洁剂处理后的降解：参考CFDI于2025.01发布的《清洁验证技术指南》，“生物制品的清洁过程通常是将产品接触的设备表面暴露于极端pH 和/或加热条件下，此时活性成分会发生降解和变性，并可能变得无药理活性，因此基于毒理学的评估来设定产品残留限度可能不再适用。活性成分的降解和失活情况可以在实验研究中证实，如果研究数据表明活性成分未完全降解或失活，仍需要使用基于健康的暴露限度（HBEL）来计算活性成分的残留限度”。
     对于生物制品制剂，虽然清洁过程中活性成分会降解，活性成分的残留限度仍可采用与化学药品清洁验证同样的计算方法。考虑到降解作用，这个计算结果可以进行适当修正。对于生物制品原液，如有相应的研究数据支持，后续加工步骤（如层析纯化及超滤等步骤）预期可以去除早期清洁步骤中所滞留的残留物，则早期步骤的清洁验证要求可适当放宽。可结合工艺步骤确定相应设备的残留量限值，通常选择使用限定区域的设备表面积（如最后一步纯化步骤之后的所有设备表面积）来计算或采用上游工艺 TOC 5-10 ppm，下游工艺 TOC 1-2 ppm 的限度值。对于下游工艺使用的层析介质、超滤膜包等产品专用材料，亦可设定较高的限度，但需要考虑其多次重复使用后的可清洁性。
     对于抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）等产品，除关注生物活性成分的残留，还要考虑所偶联的小分子等其他药物的残留，其限度计算方式可参照化学药品所用的方法。


       如果不计算PDE，也不计算MACO，直接测TOC按照纯化水的标准，可能容易被后续审计挑战。参考PDA TR.49所提到“ 一些公司选择基于更严厉的标准设定限度，例如用 WFI的TOC限值500ppb作为标准。虽然这种方式是可以接受的，但是只有证明WFI的TOC标准要比污染量计算的TOC结果更加 严格，才可以使用这种方法 ”。 建议采用纯化水的TOC限值应有书面科学的评估输出。

      对于生物制品，在清洁剂处理后能够降解情形下，采用 纯化水的TOC限值往往是过高的。若继续收紧采用平常纯化水均值标准，基于风险可能是没有必要的，且 平常纯化水均值往往是很低的，甚至可能接近检测设备的定量限。
      以上内容供参考。

     
2025-03-16 16:27 空空如也     
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早期生物制品，如果不是特殊产品（如ADC），一般单抗或重组蛋白，可以考虑WFI标准每批清洗后做清洁确认。

如果是产品专用，在工艺早期可以适当放宽TOC。

2024-12-25 15:40 Ld001     
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看是否共线和设备是否重复使用。如果专线且不重复，限度可以设置低一些。

此外看清洗过程最后一遍用什么清洗，如果是注射用水，应选择注射用水标准。

可以考虑活性降解试验，讲活性降解为无活性，就不用考虑PDE了。

2024-12-24 22:23 亦心     
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个人理解：生物制品，专线，可以把TOC订高点，不一定是纯化水的限度标准。

2024-12-20 16:53 红秀     
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