中国 GMP 通则 英文版
第一百一十八条 中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存。
第二百三十二条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。
第一百九十七条 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染。
WHO TRS 992 Annex 4 General guidance on hold-time studies (存放时限研究通用指南) - 2015
- 适用于非无菌固体制剂生产过程中存放时限研究要考虑的问题；其中许多原则也适用于其他剂型，如液体、霜剂和软膏等。
- 生产过程中各物料应存放在适当的条件下，确保存放条件（包括环境和时限）对后续生产、中间产品/待包装产品和成品质量不会产生不良影响。WHO要求确定可接受的最长存放时限（注：并非指即将超出可接受标准的临界存放时限）。通常可选择1个或多个批次的物料、中间产品或待包装产品来确定存放时限，但也要结合物料的特性和其他相关方面，通过风险评估来确定适当的批次数。
- 中间产品和待包装产品的存放时间不应超过规定的存放时限。
FDA人用药和生物制品包装容器密闭系统指南指出，如果生产商计划储存待包装药品，应提供稳定性数据，以证明在所述容器中延长储存时间不会对药品产生不利影响。
- 中间产品存放时，如有必要，在进行下一步工序之前用合适的容器进行转移。中间产品也需要经过检测，且任何增加的检测项目都需要提供，以保证产品质量属性没有改变。中间产品的存放时限验证属于GMP事项，通常不需要在上市许可申请中例行提交。然而，某些特殊类型的产品（例如无菌制剂、生物制剂）可能要求提交与这类产品存放时间验证相关的数据，应根据特殊产品的特性加以考虑。
- 待包装产品在包装前存放时，应明确温度、湿度和其他环境条件。如有必要，应当说明待包装产品的最长存放时间或者最长批生产时间（从起始物料开始生产到完成包装进入最终的市售包装容器），并提供适当的证明和支持性数据（比如在工艺验证研究时进行最长存放时间挑战试验或者提供待包装产品专属的稳定性研究资料）。
- 任何延长存放或生产时间的情况都应该说明理由，并符合GMP的要求。过程时间限度应经过评估并尽量控制在较短时间内，以保证产品质量。通常来说，延长储存时间意味着口服固体制剂超过30天、无菌产品超过24小时。如有必要，应提供至少2批试验批的存放时间稳定性研究数据。进行稳定性研究的温度和湿度条件应考虑预期的待包装产品存放条件。
- 在生产场地间转移待包装药品（中间产品）时，稳定性研究还应考虑运输期间的持续时间和条件。短期或者较长时间暴露在偏离设定储存条件下的影响需要经过讨论，如有必要，可通过加速或长期稳定性研究来支持。
详细信息请参考：中间产品和带包装产品暂存时限研究
相关Holding研究，近段时间发布了几个指南可以参考。比较早的一份应该是WHO的一个General guidance on hold-time studies，
暂存时限研究（hold-time studies）的目的是确定在生产过程中，中间产品和散装产品在不同阶段可以安全暂存的时间限制，以确保产品质量在这些暂存时间内不会超出接受标准。这些研究通常在产品上市前进行，并在生产规模的工艺验证过程中得到确认。 暂存时限研究主要关注非无菌固体剂型的生产，但许多原则也适用于其他剂型，如液体、乳膏和软膏。
对于非无菌固体剂型的生产，指南建议：
- 暂存时限研究应考虑在生产过程中的各个阶段，以确保材料在暂存期间保持在规定的质量标准内。
- 研究设计应反映每个阶段的暂存时间，并且通常在产品上市前确定。
- 风险评估应包括对生产过程、设备、储存条件、起始材料或包装材料变化的评估，以确定是否需要进行进一步的暂存时限研究。
尽管指南没有明确指出“每步工序”的中间体都需要进行暂存时限研究，但根据GMP原则和产品质量保证的需求，但是药企自己可能需要对关键的生产步骤进行评估，以确定是否需要进行暂存时限研究。这将取决于中间体的稳定性、生产过程的连续性、以及对最终产品质量的潜在影响。
其他国内指南链接供参考。
个人理解：
GMP原料药附录里面，第五章 验证中有说到：“应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。”如果您的中间体经过评估，时间不算做关键的工艺参数，那么可以不做时限研究。
又根据CDE发布的“化学药品生产工艺中如存在中间体暂存情况，应提供哪些资料？”中提到，应提供中间体暂存的具体条件、时限及其支持性研究资料，具体研究应结合剂型特点、工艺特点、暂存时间等选择具有代表性的考察指标，并注意考察指标的合理性和全面性。
综上，我觉得，如果没有充分的理由，还是需要进行中间体暂存时限的研究。
这{{threadTextType}}正{{isAdminText}}
为帮助审核人员更快处理，请填写举报原因：
为帮助审核人员更快处理，请填写举报原因：