作者｜杜 婧，高胜男（CFDI）

来源｜Chinese Journal of New Drugs 2022，31( 17)

    【摘要】 技术转移是药品生命周期中的重要环节，是知识管理和产品质量体系的重要组成部分，技术转移的成功与否密切关系着药品的安全性、有效性和质量可控性。本文梳理了技术转移国内外相关法规指南，并结合近年在药品注册核查中发现的技术转移方面常见问题，对药学研制和生产现场注册核查要点中对技术转移的要求进行探讨，以期为药品研发单位和生产技术转移是药品研发与生产中的重要环节，是药品全生命周期和药品质量体系的重要组成部分， 是药品安全、有效和质量可控的重要保障。成功的技术转移是实现药品生产、质量持续受控和促进持续改进的基础。

    技术转移一般包括分析方法的技术转移、原料药的技术转移和制剂的技术转移。近年来，随着国家药品持有人制度和鼓励创新药研发系列政策的实施，使得制药机构内、机构间的技术转移更加常见。企业提供参考，为后续药品监管部门对技术转移工作的监管要求提供借鉴。本文对近年来在技术转移方面出现的常见问题进行梳理，提出在药学研制和生产现场注册核查中对技术转移的核查要点，以期帮助药品研发单位及 生产企业直观理解和重视技术转移工作，进一步完善技术转移的工作流程，充分保证药品从研发到生产环节转移工作的顺利实施。

1 全球药品技术转移要求介绍

    技术转移的主要目标是为了完成研发与生产之间或不同生产场地之间产品及相关知识的转移，以实现产品的持续稳定生产。迄今为止，国际制药工程协会( ISPE) 、世界卫生组织( WHO) 、国际人用药品注册技术协调会( ICH) 和美国注射剂协会( PDA) 等国际机构组织均发布了技术转移相关的指南，美国和中国也先后在药典中加入了分析方法技术转移相关指导原则。与技术转移相关的主要法规和技术指南见表 1

    上述技术要求都从不同层面论述了技术转移。 其中，ISPE关注于技术的成功实现，更注重于操作实施讨论; WHO关注于质量方面，突显过程的质量保证; PDA作为行业技术前沿的代表，关注于技术转移的系统性和专业性，代表整个行业的技术专业发展趋势。虽然上述指南的内容各有侧重，但对于技术转移的流程及相关要求基本一致。

    药品技术转移需要由技术转出方和技术接收方协调完成，转移项目应通过一系列组织化的管理流程进行管理和执行( 见图 1) 。常见的技术转移流程一般是在技术转移工作启动之前，参与技术转移的各方应当制定清晰明确的转移流程: ① 组建转移团队，明确转移双方人员的角色与职责。② 明确转移的工作计划与节点目标。③ 起草转移方案。④ 确 认资源就位( 经培训合格的人员、满足要求的设备、 检验合格的物料等) 。⑤ 实施转移。⑥ 整理与分析数据，形成转移报告，完成转移。整个转移过程需要转移双方紧密无间的高度配合。转移双方需深度交流并共同制定转移方案，转出方通过培训或实验指导使接收方对转移技术具有全面的理解和认知。

    综上，技术转移工作有着复杂的工作流程，需要技术转移的双方基于不同的技术转移形式，结合技术转移流程中对不同阶段的风险识别和风险评估去组织实施。

2 技术转移常见问题分析

    技术转移在实施过程中会遇到较多问题，自2020年4月—2022年4月，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心( 以下简称核查中心) 组织的注册研制现场核查共发现约 850条缺陷，其中涉及技术转移的大约有40条。技术转移方面出现的常见问题有“技术转移不充分”、“技术转移报告不全面”、“技术转移风险评估不充分”和“技术转移资料 不全面”等4个方面，具体分析如下。

2.1 技术转移不充分 

    技术转移不充分主要体现在如下几个方面: ① 法规方面主要是部分企业或研制机构对产品技术转移理解不够全面，研究不充分。 ② 质量体系方面主要是由于对成功技术转移的重要性认识不够，技术转移还未成功就开展拟商业化生产批量工艺验证，结果造成工艺验证中出现一些无法找到根本原因的偏差。③ 质量控制方面主要是由于检测方法转移不充分，造成实验室超标数据 ( out of specification，OOS) 调查困难，复测频率复测数据增加，未采取措施对产生的复测数据进行有效的管理，未对研究结果的影响进行评估。④ 检测方法由研制单位进行方法开发和验证，但生产企业使用该检测方法前未进行转移和确认。

2.2  技术转移报告不全面 

    技术转移报告不全面主要体现在如下几个方面: ① 研发部门未形成技术转移报告给生产部门。② 研制单位未从整体上形成生产工艺技术转移报告，仅提供了单项研究总结报告。③ 研制单位未形成技术转移报告，以实验室研究报告、中试研究方案及中试研究报告代替，未分析中试与小试结果的差异及其原因。

2.3 技术转移风险评估不充分 

    技术转移风险评估不充分主要体现在: 生产工艺技术转移文件未见人员、设备、工艺、物料等因素的风险评估资料以及相应降低风险的措施。

2.4 技术转移资料不全面

    技术转移资料不全面主要体现在: 技术转移档案中的处方工艺研究、稳定性研究等只有总结性的数据或结论，研究过程的实验数据没有纳入技术转移档案。

    基于在药学注册核查中发现的这些技术转移方面的问题，分析造成的原因主要有2个方面: 一方面因为药品研发单位及生产企业对技术转移工作的理解不够深入或迫于项目的进度，简化技术转移过 等多种原因，导致在技术转移方面尚存在较多缺陷; 另一方面由于国内目前尚无一个技术转移的完整法规指南，导致企业在实际开展技术转移工作时没有 具体的法规要求进行参考，企业对法规知识的理解尚不全面，导致在执行层面和法规要求方面尚存在较多缺陷。所以，由于企业在法规知识、研发和生产知识的积累与构建上不够系统完整，对质量管理体系和质量风险评估的理解还不够深入，未能从整个药品生命周期的层面来管理项目，导致在实际开展技术转移过程中出现较多问题。

3 药品注册核查对技术转移的基本考虑

    基于行业在技术转移工作的现状以及在技术转移方面出现的问题与原因分析，迫切需要监管部门 提出监管措施，进一步规范药品研发单位及生产企业在技术转移方面的工作。在2020年新的《药品注册管理办法》实施之后，2021年12月核查中心正式发布《药品注册核查要点与判定原则( 药学研制和生产现场) 》( 试行) ( 以下简称《核查要点》) ，首 次将技术转移列入药品注册核查要点中，也是目前我国药品监管部门发布的技术指南中首次对技术转移提出相关要求。

    在《核查要点》中提出: “从药品研制到生产阶段的技术转移是一个系统工程，其目的是将在研制过程中所获取的产品知识和经验转移给生产企业。 接受技术转移的生产企业应当有能力实施被转移的技术，生产出符合注册要求的药品”。具体的核查要点包括: 技术文件的转移与记录、转移过程中涉及的人员、设备、工艺、物料等因素的风险评估和风险降低措施、技术转移后的验证数据及分析方法的转移和确认等内容。核查要点针对的主要是从药品研制到生产阶段的技术转移工作的相关要求。

3.1 技术文件的转移和记录

    技术转移不是单方的工作活动，而是一个需要技术转出方和接收方共同完成的项目活动。转移项目也应通过一系列组织化的管理流程进行管理和执行。针对从药品研制到生产阶段的技术转移工作，需要药品研发机构及生 产单位对技术转移以及相关内容的所有细节进行考 虑，编写技术转移方案。技术转移方案是经研发机构和生产单位双方统一认知、统一管理思路的关键性文件，同时给出了本次技术转移的工作路径和工作步骤，研发机构和生产单位双方应基于技术方案开展后续所有工作。

    在转移过程中药品研发机构需准备相关的技术转移资料，包括处方前的研究报告、处方开发报告、 工艺开发报告、包材的选择和标准、产品分析方法与标准、产品的稳定性报告、安全性数据等技术文件交给生产单位。技术转移完成后双方应及时撰写技术转移报告，对技术转移过程中的问题和结果进行全面回顾分析并做出结论。在整个技术转移过程中可能会涉及多次转移过程，相关技术转移资料的记录和存档是尤为重要的。所以在《核查要点》中提出 要求“技术转移应当完成技术文件的转移，并有相应关键文件和记录”，在注册核查中会重点对技术转移方案和报告的内容和相关记录进行核实和溯源，上述文件对技术转移的成功实施是至关重要的。

3.2 技术转移过程的风险评估

    在技术转移开展过程中，需要对具体的分析方法和生产工艺进行风 险评估，识别其中的风险点，特别是对需要变更的内容进行评估，并采取相应措施以实现风险管控，提升 技术转移成功率。

    从技术转移的技术风险上来讲，药品开发与生产的技术性要求广泛，涉及的风险点较多，例如: 差距分析是风险评估的一种，转出方和接收方在“人”、“机”、“料”、“法”、“环”上存在差距风险;转出方转出的工艺参数的设计空间与操作空间一般来源于小试试验，未经过大生产的验证，工艺参数不够稳健; 转出方和接收方对变更、偏差和OOS的管理上缺乏全生命周期的管理和及时有效的双向沟通， 一些调查不一定足够充分，优化提升工作不一定彻底。这些都是药品研发单位和生产企业在技术转移方面的薄弱环节，也是在药品注册核查和未来监管中需要关注的问题。

    基于在技术转移方面出现的薄弱环节，在《核查要点》中要求“应当对技术转移过程涉及的人员、 设备、工艺、物料等因素进行评估，并在技术转移过程中采取相应措施，降低风险”。比如在技术转移过程中，转出方和接收方需要考虑: 原辅料、包装材料来源与标准是否适用; 设备能力; 不同批量、原辅料变化对处方的影响; 工艺流程、中间控制项目、检验方法等是否适用。应逐一列出研发阶段与商业化生产后的差别，并评估可能带来的影响。

    质量风险管理贯穿于产品技术转移整个活动 中，并作为一个有效的质量管理工具用于保证技术转移的质量。在技术转移中，药品研发单位和生产企业应当充分使用质量风险管理的工具，评价技术转移中每一步项目的相关风险，并采取相应的措施降低风险，保证技术转移的顺利实施。

3.3 技术转移后的验证数据

    药品从开发到商业生产之间的技术转移通常包括工艺放大活动，需要根据质量风险管理的工具，评估工艺和产品质量在放大前后的不同。在《核查要点》中要求“技术转移 或工艺放大后应当完成商业规模生产工艺验证，验证数据应当能支持商业化批量生产的关键工艺参数”。在进行技术转移前，药品研发单位需对产品的生产工艺稳定性进行必要的研究和风险评估，对工艺参数的合理性、工艺过程的可操作性进行详细的考察，以保证工艺的稳定性。在实施技术转移后， 生产单位需要通过商业化规模的生产工艺验证，根据工艺验证得到的相应数据来确定相应的关键工艺 参数，确保按照既定的工艺，可持续、稳定地生产出符合质量标准的药品。

3.4 分析方法的转移和确认

    分析方法转移是技术转移中的一个重要组成部分，目的是证明接收方 实验室在采用转出方实验室建立并经过验证的非法定分析方法检测样品时，接收方实验室有能力成功地操作该方法，能确保检测结果与转出方检测结果一致。在《核查要点》中要求“分析方法的转移应当经过确认，并有记录和报告”，在现场核查中要求转移双方单位需建立合适的分析方法转移方案和评价指标，确保关键质量属性检测的稳定性和准确性，从而保证未来商业化生产过程中药品的质量可控。

    从技术转移的活动内容上来讲，技术转移工作是一个在良好质量管理体系下进行的需要计划周密、文件记录完整的活动程序，需采用经过培训、有相关知识背景的人员实施，其数据记录覆盖范围广泛、管理复杂。整个活动需要转出方和接收方在统一的技术转移成功标准下，以双方审核批准达成一致的转移方案为前提，开展工艺和分析方法的知识转移、工艺的确认与验证、分析方法的确认或重新验证、控制策略的确定、变更与偏差管理、稳定性研究等活动。以上相关内容都是药品研制现场核查和药品生产现场核查中重点关注的部分。

4  建议

    技术转移是一个知识获得-分析-传播-应用-成长的过程，并非知识的简单收集、发出与接收，中间需要不断整合分析并持续指导项目中的风险识别、 风险控制和风险降低，因而知识管理和项目管理是构建良好质量管理体系、成功实施技术转移的两把利器。参与技术转移的各方应加强对技术转移工作的认识，充分掌握现有药品法律法规，优化技术转移的各项流程，应从药品的全生命周期中加强对显性知识和隐性知识的管理和分析，逐步深入建立并完善各项操作规程和文件体系，在技术转移中将知识、 风险识别与控制策略转移的更彻底，积极有效的应对医药改革带来的机遇与挑战。

    对于药品监管部门，针对企业在技术转移过程中出现的薄弱环节和常见问题，建议尽快出台技术转移方面的相关技术指南，细化技术转移的项目流程和要求，进一步指导研发单位及生产企业开展规范的技术转移工作。使药品研发单位及生产企业能够不断加强对技术转移的认知，不断完善药品质量管理体系和知识管理体系，进一步加强药品全生命周期管理，充分保证药品的安全、有效和质量可控。

参考文献略。