冻干机的灭菌形式，蒸汽？VHP？
厂房、设施、设备
2024-05-28 18:40 作者:   王胜怿
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冻干Freeze drying 是无菌冻干产品生产过程中的一个关键工艺步骤，为了能保证实现无菌生产，所有可能影响产品或材料无菌性的活动都需要被加以关注。冻干设备, 如冻干机，就是其中一个关键控制点。冻干机的灭菌方式和灭菌效果应验证，并在 APS 期间对灭菌周期和使用之间的保持时间进行适当的挑战。应根据系统设计定期对冻干机进行灭菌。
不同的冻干机上料形式，可能会导致不同的系统污染相关风险，因此冻干机灭菌的频率应根据其整个系统的设计和使用过程来确定。根据最新欧盟要求，建议手动装载或卸载且无屏障技术保护的冻干机应在每次装载前进行灭菌。对于由自动化系统装载和卸载或由封闭屏障系统保护的冻干机，灭菌频率应合理化并记录为 CCS 的一部分。
灭菌的目的是灭活微生物污染，从而将有潜在污染的冻干设备达到所要求的无菌状态。而要求的灭菌Sterilization不应与消毒disinfection 或净化decontamination相混淆。这里并不是咬文嚼字，而是根据目的而言，灭菌可以杀灭微生物（细菌、病毒或孢子）。而消毒和净化处理则将病原微生物的数量减少到被认为“可接受”的水平。
应用于制药领域的冻干机，目前在市场上有两种形式灭菌方法：蒸汽灭菌和VPHP（汽化过氧化氢）灭菌。
现如今最常见的冻干机灭菌形式毋庸置疑的是蒸汽灭菌，原因很简单：可靠、稳健、重现性强。由于其原理是使用不低于121°C和1.6 bar(G)压力的的饱和蒸汽，在冻干机内保持足够的时长（一般考虑冗余量，保证时间为30分钟），完成灭菌过程。



由于蒸汽的相变条件确保了冻干机内部能在灭菌过程中达到恒定且均匀的温度，并且冻干机灭菌时，除自身的结构金属部件，其内部无其它负载，因此对热含量较高的饱和蒸汽，考虑其较高的热穿透力，能对冻干机内相对复杂的部件构成和环境进行有效且可验证的灭菌。
VPHP灭菌是一种化学气体处理方法，依靠过氧化氢的化学性质，通过其高氧化性对微生物进行灭活。从更为普及的房间或隔离器上的应用可以了解。与蒸汽不同，过氧化氢蒸汽要达到期望的灭菌效果，其实现条件要相对更为复杂，除浓度和时长的因素外，由于受到有限穿透性的约束，通常仅考虑对物体表面的灭菌效果，这就要求被灭菌的标的物结构应设计地更为“简洁”，确保过氧化氢蒸汽能有效“触及”其要实现无菌条件的表面。




另外，VPHP的浓度和分解反应速度会受到环境的湿度和温度的影响，而冻干机在灭菌前都要进行在位清洗CIP，WFI清洗后的冻干机腔体内表面温度和最后冻干机所能达到的实际干燥程度，都可能成为影响VPHP灭菌效果的可变因素。
当然，VPHP的残留浓度也需加以关注，毕竟冻干产品在冻干机内是处于“开放”状态，且有很长的停留时间，因此为了避免VPHP的氧化性可能会影响产品质量，其最低接受残留浓度也需要进行研究确认。
因此，认为冻干机使用汽化过氧化氢进行内部灭菌，其效果的均匀性和重现性，相比应用蒸汽灭菌更具挑战，需要更仔细和严谨的灭菌周期开发和验证。
既然VPHP灭菌应用于冻干机如此繁杂，为何市场上仍会有其存在？
使用蒸汽灭菌的冻干机，由于饱和蒸汽对应相应的压力，因此所需要灭菌的容器（冻干箱和冷阱）需要进行相应的承压设计和制造，并要符合相应的压力容器法规（如国内的GB150，欧洲的PED和美国的ASME），同时在安装和后期使用维护时，也要符合当地监检机构的要求。
因此，冻干机使用蒸汽灭菌会带来相应的成本增长，而过氧化氢蒸汽灭菌是一种低压的处理形式，这就降低了对设备承压的要求，甚至对于一些已经拥有非压力容器设备或无法安装压力容器的企业，这可能是实现设备无菌处理的最直接的，甚至唯一的方式。
但如黑格尔所说“凡事皆有因”。
之所以蒸汽灭菌即使带来设备制造成本的增加，但仍然得到最广泛的使用，显然得益于其可靠性和易于验证的优点，这正是无菌生产使用者所期望的。


作者：Shengyi
来源：拾西
公众号日期：2024年4月3日