在关注美国 FDA 的检查动态时，经常在警告信和483表格中看到“compounding”和“outsourcing facilities”等属于。那么，他们究竟指的是什么？

定义

In 503B section , the term " compounding " includes the combining, admixing, mixing, diluting, pooling, reconstituting, or otherwise altering of a drug or bulk drug substance to create a drug. [503B(d)(1)] 

In 503A section , the term " compounding " does not include mixing, reconstituting, or other such acts that are performed in accordance with directions contained in approved labeling provided by the product's manufacturer and other manufacturer directions consistent with that labeling.  [503A(e)]

503B(d)(4): 

(A) The term "outsourcing facility" means a facility at one geographic location or address that-

        (i) is engaged in the compounding of sterile drugs;

        (ii) has elected to register as an outsourcing facility; and

        (iii) complies with all of the requirements of this section.

(B) An outsourcing facility is not required to be a licensed pharmacy.

(C) An outsourcing facility may or may not obtain prescriptions for identified individual patients.

背景

在美国的药品监管体系中，药品通常需要满足以下三项要求：通过上市前批准证明其安全性和有效性，带有充分的使用说明以确保患者安全使用，以及根据cGMP要求对生产操作进行充分控制以确保药品的鉴别、规格、质量和纯度。

什么是调配药物，有什么风险？

在某些情况下，传统审批流程上市的药品无法满足患者的特定需求，例如，某些患者对某种常规生产药品中辅料过敏，需要定制不含这些特定辅料的个性化药物；某些片剂或胶囊使得老年或儿童患者吞咽困难，并且没有其他可用的剂型，需要个性化调配的药物以满足治疗需要。在医院、诊所以及其他医疗机构中，当FDA批准的药品不适合用于治疗患者时，医生有时会给患者使用调配的药物。

在这些情况下，调配的药物（配药）可以满足患者的重要需求。然而，调配的药物并非经过FDA批准，因此其安全性、有效性和质量并未经过FDA验证。并且，在实践中还观察到，调配药物的标签经常遗漏重要信息，例如帮助确保药物安全使用的说明以及有关潜在副作用和药物相互作用的警告。此外，不良的药物调配操作实践曾引发严重的药物质量事件，造成了严重的患者伤亡，需要特别重视，例如污染或药物规格、质量和纯度与声称不一致。2012年10月美国发生了近期历史上最严重的调配药物污染相关的药害事件 (See  2012 Fungal Meningitis Outbreak: Persons with Fungal Infections Linked to Steroid Injections, by State, Centers for Disease Control and Prevention )。

为了平衡调配药物的公共卫生需求和其可能带给患者的风险，国会颁布了两项法条，分别为《FD&C法案》第503A节和第503B节，其中规定人用调配的药物无需FDA批准，但需要满足一些条件。

FD&C 法案第503A节（Section 503A of the FD&C Act）

1990年代，调配药物的实体数量大幅增加，特别是全国性的向医院和其他客户提供大量的调配药物的实体。1997年，国会颁布一项条款以解决这一不断增长行业问题，并编入FD&C法案第503A节。

根据503A节，在满足条件的情形下，调配药物可免除 FD&C法案中的三项要求：

— 上市前审批要求；

— 标签上必须附有充分使用说明的要求；

— CGMP要求。

有资格获得豁免的条件包括，该药物必须由州许可药房或联邦设施的执业药剂师或执业医师根据收到有效的患者特定处方进行调配。其他条件涉及，例如，可用于调配的原料药种类，以及对本质上是市售药品复制品的药物（essentially copies of commercially available drug products）的调配的限制。

当然，符合第503A节条件的调配药物仍受《FD&C法案》中的其他公共卫生保护措施的约束，例如禁止不卫生条件。不符合第503A节条件（或第503B节条件）的调配药物应遵守适用于常规药物制造商的FD&C法案的所有要求。

他们可以在州政府许可的药房获得由执业药剂师或医师监督调配的个性化药物（需满足 FD&C法案第503A节的规定）。

尽管这种做法满足了部分患者的个性化需求，但因豁免了上市前批准和CGMP的要求，它也存在潜在的安全性和质量风险。为了有效控制这些风险，2013年颁布的《药品质量与安全保障法案》（DQSA）在《FD&C法案》中新增了第503B节。根据503B节的规定，建立了一个新的、自愿性质的药物调配商类别，即被称为“外包设施”（outsourcing facilities）的实体。这一新路径的配药实体需要符合CGMP的要求。

—“It is the intent of the conferees to ensure continued availability of compounded drug products as a component of individualized therapy, while limiting the scope of compounding so as to prevent manufacturing under the guise of compounding. Section 503A establishes parameters under which compounding is appropriate and lawful . . . .” Joint Explanatory Statement of the Congressional Committee of Conference regarding to the enactment of section 503A in 1997''

—“会议代表的意图在于确保定制药物产品作为个体化治疗方案的一部分能够持续供应，同时限制药物调配的范围，以防止借调配之名进行非法生产。第503A节确立了药物调配的适当与合法界限……”这是国会会议委员会关于1997年第503A节立法的联合解释性声明。

药品质量与安全保障法案和FD&C法案第503B节（DQSA and Section 503B of the FD&C Act）

2013年11月27日，即2012年真菌性脑膜炎爆发一年后，美国国会通过了《药品质量与安全保障法案》中的调配药物质量法案（Compounding Quality Act of the DQSA），旨在阐明并加强适用于调配药物产品的公共卫生保护措施，并帮助预防像2012年真菌性脑膜炎爆发这样的悲剧以及在此之前发生的其他严重不良事件和死亡事件的再次发生。具体而言，DQSA去除了第503A节中被认定为违反宪法的广告规定，从而消除了关于第503A节有效性的不确定性。国会在其他方面保留了第503A节的完整性，包括根据有效的患者特定处方调配药物的要求。

DQSA还在FD&C Act中新增了第503B节。在第503B节中，国会建立了一种新的自愿类别的调配商，被称为外包设施（outsourcing facilities）。与根据第503A节生产药品的调配商一样，外包设施所调配的药品旨在满足特定患者的需要，而这些患者并不适合使用已批准的药品或非处方药。然而，外包设施可以根据患者特定的处方来调配这些药品，或者响应如医院等医疗服务提供者的订单进行调配，而无需事先获得患者特定的处方。

— ''FD&C Act第503B节中CGMP要求、加强的监管以及其他条件非常重要，因为外包设施可能会在未收到患者特定处方的情况下，向全国范围的医疗机构分发大量的定制药物。''

如果调配商选择通过向FDA注册成为外包设施，它必须符合CGMP要求，根据基于风险的检查计划接受FDA的检查，向FDA报告与其产品相关的不良事件，并满足第503B节中的某些其他条件。

符合FD&C Act第503B节条件的外包设施所调配的药品，可免除该法案中的三项要求：

— 上市前审批要求；

— 标签上必须附有充分使用说明的要求；

— 药品供应链安全要求。

外包设施业务发展

外包设施的规模各不相同，且不一定会获取患者特定的处方。一些外包设施规模较大，向全国的医疗机构分发没有患者特定处方的药品，而其他一些规模较小，主要根据已识别的个体患者的处方，在其所在州内分发药品。许多外包设施是持有州政府执照的药房，但也有一些不是，并且许多外包设施同时从事针对患者特定和非特定患者的药品调配。

外包设施在生产的药品类型上也有所不同。一些外包设施能够调配和分发数千种不同的药品，而其他一些只调配和分发少数几种。每种药品调配的数量（例如，瓶装或注射器装）也差异巨大，有些外包设施生产大批量的10万单位，而其他一些则生产少于10单位的小批量。此外，虽然所有外包设施都调配无菌药品，但许多也调配非无菌药品，大多数（并非全部）外包设施使用原料药品进行调配。外包设施调配的药品类型包括眼科用药、麻醉剂、抗生素、激素、类固醇、皮肤科产品和维生素注射剂等。

FDA鼓励诸如医院等购买调配药物的实体从外包设施获取药品。这是因为，与那些不需要遵守CGMP要求且不常受FDA监管的实体相比，符合第503B节和CGMP要求的外包设施调配的药品在质量上有更多的保障。

然而，外包设施调配的药品相比于FDA批准的传统制造商的药品，存在更显著的风险。与传统的FDA批准药品不同，外包设施调配的药品不受有关上市前安全和有效性审查、生产质量、带有充分使用说明的标签以及药品供应链安全的规定的约束。