全球首款TIL细胞疗法获FDA批准上市

全球首款TIL细胞疗法获FDA批准上市

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2024-02-20 16:52 作者: 史地小学生

2024年2月16日，FDA加速批准 Iovance Biotherapeutics公司 TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法 Amtagvi（lifileucel）上市，用于治疗晚期黑色素瘤，用于治疗之前接受过其他疗法（PD-1阻断抗体，以及如果BRAF V600突变阳性，BRAF抑制剂联合或不联合MEK抑制剂）的无法通过手术切除（不可切除）或已扩散到身体其他部位的皮肤癌（黑色素瘤）的成年患者。

全球首款 TIL 细胞疗法，即Iovance Biotherapeutics 的Amtagvi（Lifileucel），已经获得美国FDA的加速批准上市。这一批准是基于Lifileucel用于治疗PD-1抗体治疗后进展的黑色素瘤[4]。这标志着TIL疗法在全球范围内的首次上市，具有重要的里程碑意义。FDA的加速批准表明了对TIL疗法的高度认可和支持，为患者提供了新的治疗选择[1][7][12]。此外，Lifileucel是首个向FDA递交生物制品许可申请（BLA）的TIL疗法[9]，并且其美国费城设施已顺利通过FDA药品上市批准前检查（PLI）[5]，这些都进一步证明了其安全性和有效性。

TIL细胞疗法的具体工作原理是什么？

在肿瘤发展过程中，体内的免疫细胞会针对肿瘤细胞发挥杀伤作用，不同的免疫细胞（主要是淋巴细胞）经运输抵达肿瘤部位，这些已离开血液迁移到肿瘤组织的淋巴细胞即肿瘤浸润免疫细胞（TILs），包括 T 细胞、B 细胞、NK细胞等多种单核和多核免疫细胞，并以不同的比例组成，可以识别、攻击和杀死癌细胞。其中多形核细胞包括但不限于：T细胞、B细胞、NK细胞（natural killer cells）、树突状细胞（dendritic cells）、巨噬细胞（macrophages）、中性粒细胞（neutrophils）、嗜酸性粒细胞（eosinophils）、嗜碱性粒细胞（basophils）。 TILs 是肿瘤浸润免疫细胞（Tumor-infiltrating immune cells）的其中一类细胞。TILs 通常可以在肿瘤间质和肿瘤本身中找到，它们的功能会在整个肿瘤进展过程中动态变化，并对抗癌治疗作出反应。TILs 的存在通常与更好的临床结果相关（手术或免疫治疗后）。

TILs 疗法是指在从患者的肿瘤组织中分离出肿瘤浸润淋巴细胞，经筛选及离体扩增后，然后回输到患者体内，帮助免疫系统杀死癌细胞。TILs 疗法在实体肿瘤治疗中表现出较强的疗效，在黑色素瘤、宫颈鳞状细胞癌、胆管癌等多种癌症中均可引起客观肿瘤消退。

提取患者肿瘤组织中的肿瘤浸润T淋巴细胞（TIL）。这一步骤是该疗法的核心，通过手术切除患者的肿瘤组织，获取作为TIL细胞来源的自体组织[17]。
在体外进行培养扩增。在实验室中对这些TIL细胞进行培养和扩增，以提高其数量和活性[19]。
回输至患者体内。经过处理后的TIL细胞被重新注入患者体内，以便它们能够在肿瘤微环境中发挥作用[20]。
识别多种肿瘤抗原。这些经过改造的T淋巴细胞通过识别肿瘤细胞表面的特定抗原，启动免疫反应，从而对肿瘤发起攻击[19]。
治疗晚期黑色素瘤等多种实体瘤。Lifileucel不仅适用于晚期黑色素瘤，还覆盖了原发性Ⅳ期转移性黑色素瘤、转移性宫颈癌、转移性头颈鳞状细胞癌（HNSCC）和晚期非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤[16]。

Amtagvi（Lifileucel）TIL细胞疗法的工作原理是通过从患者肿瘤组织中提取并培养TIL，在体外扩增后再回输至患者体内，利用这些细胞能够识别并攻击肿瘤细胞，从而达到治疗癌症的目的。

Amtagvi（Lifileucel）TIL细胞疗法在治疗PD-1抗体治疗后进展的黑色素瘤中的效果如何？

这款疗法是全球首款获批上市的针对实体肿瘤的T细胞治疗药物，用于治疗PD-1抗体治疗后进展的晚期黑色素瘤[22][24][29]。Lifileucel的批准使用了FDA加速批准程序，标志着晚期黑色素瘤治疗领域的一项重大突破[24][25]。

在临床试验中，Lifileucel显示出对PD-1抗体治疗后进展的晚期黑色素瘤患者的有效性。研究数据显示，从注射Lifileucel到最佳疗效的中位时间为1.5个月，且随着时间的推移，疗效逐渐加深。有7例病情稳定（PR）的患者转化为完全响应（CR），其中1例患者在最初数据分析后约10个月内转化为CR[26]。此外，经过30多年的研发，TIL在治疗复发性/难治性黑色素瘤方面显示出良好的总体缓解率（38%）[27]。

Amtagvi（Lifileucel）在治疗PD-1抗体治疗后进展的黑色素瘤中的效果是显著的，不仅获得了FDA的加速批准，而且在临床试验中展现出了良好的治疗效果和潜力。

全球范围内有哪些其他TIL细胞疗法正在研发中，它们与Amtagvi（Lifileucel）相比有何优势和不足？

全球范围内，除了Amtagvi（Lifileucel）外，还有多个TIL细胞疗法正在研发中。这些疗法在各自的领域内展现出了不同的优势和不足。

首先，沙砾生物的GT101注射液是国内首个获批的临床TIL疗法，这表明中国在TIL疗法的研发和应用方面处于领先地位[38]。GT101通过基因编辑技术，在小鼠肿瘤模型中展现出比非编辑型TIL更好的抗肿瘤和长期存续能力，同时对IL-2的依赖性显著降低，显示出更大程度的安全性提升潜力[38]。这一点与Amtagvi相比，可能意味着GT101在安全性和治疗潜力上具有一定的优势，但具体效果还需进一步的临床验证。

此外，君赛生物也在自主建立一系列天然TIL细胞或基因修饰TIL细胞产品管线，这表明中国在TIL细胞疗法的研发上具有较强的创新能力和多样化的产品管线[38]。这种多样性可能为患者提供更多的治疗选择和更好的治疗方案。

然而，需要注意的是，尽管TIL疗法在抗实体瘤方面的优势明显，如肿瘤浸润性好、肿瘤特异性强、安全性高等[34]，但其研究还较少，且面临着如何提高治疗效果、降低治疗成本等挑战[36]。因此，虽然上述几种TIL疗法在各自的领域内展现出了一定的优势，但它们仍需克服现有的挑战，以实现更加广泛的应用和更好的治疗效果。

Amtagvi（Lifileucel）TIL细胞疗法的副作用和潜在风险是什么？

1. 治疗相关死亡率：这是Amtagvi的一个潜在风险，尽管具体的数据尚未在查阅的资料中明确说明。然而，这一风险被列为黑框警告之一[48]。

2. 长期严重全血细胞减少症：同样，关于这一副作用的具体信息没有直接提及，但它被列为黑框警告之一[48]。

3. 严重感染：这也是Amtagvi的黑框警告之一[48]。

4. 心肺功能和肾功能损害：这些功能损害的警告表明，除了治疗相关的死亡率和长期严重全血细胞减少症外，Amtagvi还可能对患者的心肺功能和肾功能造成损害[48]。

5. 复杂的治疗准备和应对副作用：患者在施用Amtagvi前后都需要接受复杂的治疗，以便身体为输注做好准备，提高细胞活力，或应对副作用。此外，患者还需要在治疗中心两小时半径范围内停留“数周”[45]。

虽然Amtagvi（Lifileucel）TIL细胞疗法在提高治疗效果方面具有潜力，如通过靶向多种新抗原减少肿瘤细胞产生免疫逃逸的风险[44]，并且在某些情况下显示出较高的客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）[43]，但其副作用和潜在风险也不容忽视，包括治疗相关死亡、长期严重全血细胞减少症、严重感染、心肺功能和肾功能损害等[48]。因此，在考虑接受此类治疗时，患者及其医疗团队应充分了解并评估这些风险。

对于PD-1抗体治疗后进展的黑色素瘤患者，Amtagvi（Lifileucel）TIL细胞疗法的使用指南和建议是什么？

1. 适用患者：Amtagvi是针对晚期黑色素瘤患者，特别是那些在接受PD-1/PD-L1治疗后疾病进展或无法通过手术切除的黑色素瘤患者[53][54][59]。这意味着，如果患者已经接受了PD-1抗体治疗，并且病情出现进展，或者黑色素瘤已经扩散到身体的其他部位，Amtagvi可能是一个治疗选择。

2. 治疗方式：Amtagvi是一种一次性细胞疗法，将在授权的治疗中心进行[54]。这种治疗方法利用患者特异性的T细胞（TIL）来定位、攻击并摧毁肿瘤细胞[52][58]。

3. 成本：Amtagvi的批发采购成本为515,000美元[54]。这一高昂的费用可能会对一些患者构成经济负担。然而，这仅仅是TIL疗法产品的费用，还未包括需要的IL-2，以及临床费用。从患者角度看，全套下来预估超60万美元。

4. 治疗时机：虽然具体的使用时机没有直接提及，但考虑到Amtagvi是针对那些在接受PD-1/PD-L1治疗后疾病进展的患者[61]，可以推测，对于这些患者，在开始新的治疗之前，应先评估是否适合使用Amtagvi。

然而，尽管存在一定的风险和成本，但对于某些患者来说，Amtagvi可能提供了一种有效的治疗选择。

对于PD-1抗体治疗后进展的黑色素瘤患者，Amtagvi（Lifileucel）TIL细胞疗法的使用指南和建议主要集中在其作为一次性个体化T细胞疗法的独特性质，以及它针对的特定患者群体（即那些在接受PD-1/PD-L1治疗后疾病进展的黑色素瘤患者）。然而，具体的使用建议还需要结合患者的具体情况和医生的专业判断。