新挑战？欧盟附录1关于 APS 的要求
GMP
2024-02-20 09:24 作者:   王胜怿
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欧盟GMP附录1的实施正式预示着一个新时代的开始。毫无疑问，这版附录提供了更多且更准确的信息。相对于先前版本，它考虑了更多技术层面上的变化。通过其结构和单独章节的重新组织，文本的清晰度得到了显著提高。

然而，关于其应用的几个问题仍然存在疑问。在本件中，我们希望提供对第 9 章的内容进行具体思考，更具体地说，是对无菌过程模拟 (APS) 部分，也称为培养基灌装测试 (MFT)，进行具体思考。
1.     受到好评的文本修改
附录 1 的内容在数量和质量上都发生了显著变化。虽然之前的版本在 7 个部分 (7. & 66. A 70.)涵盖了 APS/MFT 的预期，但 2022 年的最新版本大约有 5 页，共 18 个部分(9.32 to 9.49)。其他要求也可见于其他章节，例如 7.4 人员“无监督进入”、8.16“通过风险分析和 APS 评估的干预措施清单”或 8.139 涉及必须进行关键操作（例如组装或连接）的一次性系统需通过 APS 验证。这些文本内容的充实提供了更多细节、指导和原则，其价值是不可否认的。APS肯定仍将是一个无菌保证系统的重要组成部分，将在未来的检查中受到仔细审查。本文的目的是检查所做的改变，并评估某些特定点在实施时是否会给具有无菌工艺的无菌产品制造商带来新的挑战。本文提供了准备和实施 APS 的基本原则。然而，APS 仍然是一个“挑战”，因为它是一个复杂的过程，其原理必须专门适应制造过程的实际情况。这种适应必须特别考虑所使用的屏障技术、生产组织（合并活动、多个班次）、过程中使用的组件以及有助于过程的常规无菌保证的其他特定元素。这就是为什么为 APS 开发的文档质量必须清晰、可靠且得到良好支持，以确保场景和流程满足法规的许多期望。
2. 仔细的APS文档编制至关重要

尽管与 APS 相关的文件由每个药品厂商自行决定，但建议对商业化工艺流程和 APS/MFT 进行比较，其中包括风险分析，包括为最终验证场景选择的所有参数的合理性。因此，质量文件建议包括：准备和执行 APS 规范的现场程序、生产过程的合理风险分析（常规生产与 APS）、执行 APS 的方案协议、适当且具体的批次记录、 “主计划Master Plan”形式的现场验证文件和记录，并确保达到 APS 有效性和合规性验收标准的报告。
3. 无菌过程模拟的新挑战？

APS 是展示生产过程在无菌保证方面性能的关键过程之一。APS 的准备和实施涉及生产现场的多个部门，其执行原则是集体和多学科反复思考的成果。它是在监管合规性、APS 预期的质量保证水平和符合公司期望的工业绩效水平之间找到正确平衡的方案。在本文中，选择了附录1 中 APS 部分的三个部分。对这些原则的理解，可能会对法规的解读与制造商的选择产生影响。

从附录1 中选出的三个部分是： 第 9.36xii 和 xiii 节（APS 活动，包括持续时间）；第 9.38 节（考虑在停产前最后一批之后执行 APS）；第 9.39 节（手动无菌操作的 APS）。

9.36 xii 和 xiii：合并活动（Campaign）APS

xii. “ ……以便模拟与合并活动（Campaign）开始和结束相关的风险，并证明活动持续时间不会构成任何风险。”

... consideration should be given to designing and performing the process simulation so that it simulates the risks associated with both the beginning and the end of the campaign and demonstrating that the campaign duration does not pose any risk.
xiii. “生产或合并活动结束后的APS” 的表现可用作额外保证或以调查目的；无论怎样，它们的应用应在CCS 中论证其合理性，并且不应取代常规 APS。如果使用，应证明产品的任何残留不会对任何潜在微生物污染的回收产生负面影响”
The performance of "end of production or campaign APS" may be used as additional assurance or investigative purposes; however, their use should be justified in the CCS and should not replace routine APS.
整个第 9.36 节在开发 APS 方案时提供了真正的指导价值。第 xii 点和第 xiii 点，即本节的最后两点，可能会影响 APS 结构，特别是当使用屏障技术（主要是隔离器）时，因为合并活动模式的排产方式对于屏障技术是一个普遍的形式。考虑到第 9 章中这两点的要求，其包涵对合并运动开始和结束时的干预及相关风险的要求，那么，对合并活动的最长持续时间的初始验证和定期重新验证的适当策略是什么？

商业规模合并活动可理解为在既定且经过验证的时间段内生产同一产品的一系列连续批次。
A manufacture of a series of batches of the same product in a given period of time with strict adherence to established and validated control measures
在隔离器中进行 APS 的情况下，无菌过程的验证必须为整个合并活动的内容提供保证，即：

  • 开始时的相关风险（根据附录1 第 5.5 节的要求灭菌和/或通过 VHP 净化），其风险对应于生物净化周期之前和之后的组装、装配或设备设置；

  • 然后是干预措施的表现（第 9.34 节，以具有代表性的方式并根据其风险水平进行固有和纠正干预措施）；

  • 直至合并活动结束；

  • 同时证明整个持续时间不会对无菌工艺造成特定风险。


那么对于隔离器类型屏障技术，针对最大合并活动持续时间进行每次 APS，是否有必要？

隔离器的设计目的是在操作过程中提供目前最高水平的无菌保证，并且隔离器旨在实现合并生产活动模式的应用，因此使用这种比其他技术更有效提供无菌保证的屏障技术，如果失去了此竞争优势无疑是一种遗憾。在最大合并活动的持续时间内重复执行 APS 可能会对灌装机的占用（例如持续几周的合并）产生重大影响，从无菌药物的生产量角度看，这影响了患者的药物可获得性。这完全取决于根据所需的质量水平正确评估要面对的工业化挑战。
4. 如何最好地应对这一挑战？

关于这个主题的可能选择或意见的数量肯定是多种的。质量风险管理 (QRM) 的使用是自附录1 引入以来出现的一项主要原则，建议在我们的案例中使用这个有价值的工具。首先，可以考虑执行 APS 的目标和场景：初始验证还是定期重新验证？
  • 在初始验证的情况下（例如新生产线）：由于缺乏无菌过程的历史数据，原则上常规定义的最大活动持续时间的三个 APS是有必要。
  • 对于定期重新验证（每 6 个月）：屏障技术的性质及其在无菌保证方面表现出的历史性能表现，在设计稳健的 APS时是应该可以被考虑进去的因素，另一方面，通过每 6 个月系统地执行最长合并活动持续时间的 APS，不会显著影响工业绩效。例如，毫无疑问可以为隔离器准备一个 APS 场景，该场景涵盖批量启动时的相关风险以及合并活动规模的干预次数，从而为重新验证提供最坏的情况，并具有足够长的灌装时间，但其又不是每次的最大持续时间。而针对最长合并活动持续时间的重新验证将受到定期重新验证的影响。该频率将在 CCS 中进行定义和记录，然后基于客观的历史数据来反映无菌工艺过程在无菌保证方面的表现，最后，无论相关工艺过程的历史表现如何，都应定义最长合并活动持续时间的最小定期再验证频率，并且是强制性的。

毫无疑问，这个主题值得制造商和监管当局商定深入研究和建议，以澄清这一点的验证实践。
9.38“应考虑在停机前最后一批之后、长时间闲置之前，或生产线停用或搬迁之前执行 APS。”

Consideration should be given to performing an APS after the last batch prior to shut down, before long periods of inactivity or before decommissioning or relocation of a line.
9.38条使用“考虑Consideration”一词，对它的理解会带来与同一句话中描述的不同情况所对应的相关风险。
  • “在生产线停用或搬迁之前”，在这些情况下，实施一次APS 似乎是不可避免的，并且是一项系统要求。
  • “停机前、长时间闲置之前”是“考虑”一词所涉及的重要含义，并且需要根据具体情况在对相关具体情况进行风险分析后做出合理且记录在案的决定。因此，重要的是，根据场景来使用 QRM 原则来应用附录1 要求的这一部分。
  • 对于本部分，生产场景和相关风险可能会导致对 APS 执行表现的不同要求。在本节中，QRM 的使用具有其完整含义。

9.39 “如果采用手动（例如，无菌配制或灌装），每种类型的容器、容器密封件和系列设备进行初始验证，每位操作员均应参与通过至少 3 个连续成功的 APS，并每个操作人员大约每 6 个月进行一次 APS 再验证…… ”

...should be initially validated with each operator participating in at least 3 consecutive successful APS and revalidated with one APS approximately every 6 months for each operator.
从根本上来说，这一段似乎是风险控制和管理的常识！然而，根据无菌过程的类型调整操作员重新验证/资格认证的频率仍然是一项新颖的监管要求。
在这种情况下，在建立该频率时是否考虑了技术类型（例如屏障技术）？此要求是否以同样的方式适用于没有物理屏障或在隔离器中或使用封闭系统进行的手动无菌过程？如何考虑流程设计的稳健性（例如使用隔离器或封闭系统……）、其设计及其验证/确效策略对进行关键操作的人员所产生的潜在直接影响？


对于可能是配置或散装的手动处理过程，我们难道不应该考虑工艺设计，特别是所使用的屏障技术的类型（例如隔离器或封闭系统），来基于风险分析和定义操作员重新资格认证的频率吗？相反的情况是否会与附录1 支持的原则产生反作用呢？也就是选择最佳的设计、适当的风险管理、健全程序支持的执行、合格的员工以及能够证明持续执行达到预期水平的监测过程？
结论

正如在无菌保证问题上一样，解释的细微差别有时会产生重大影响。从几个方面来看，APS 就是一个例子，本文对此进行了讨论。新版本的法规已经到来。它明确地提供了极大的清晰度和更多价值，并且它的实际解读也正在进行中。现在仍然有时间提出问题、反思，最重要的是提供信息，以便在理解工艺流程的基础上务实地应用这一新规定。并以此方式保证我们的患者获得出自有竞争力的工业生产的高质量无菌药品。


作者：Shengyi
来源：拾西
公众号日期：2024年2月7日