两种西林瓶连续冻干方式
厂房、设施、设备
2024-01-23 09:13 作者:   王胜怿
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目前的冻干工艺绝大部分依靠主流冻干设备，即冻干机，完成整个冻干工艺过程。西林瓶完成产品灌装后，将会被装载进冻干机内，静置在冻干机板层上，进行预冻和后续干燥工艺过程。同时，这个过程中，冻干机也成为被“占用”的资源，无法进行其它生产，可视为制约生产产能的瓶颈。


因此，行业始终考虑如何革新创造出“动态”的冻干过程。下面简单介绍两种仍使用西林瓶为装载容器的冻干方式。

Spin-freezing 旋转冷冻
旋转冷冻的基本原理是沿西林瓶中心纵轴线高速旋转，比如到达2500 –3000 rpm转速，在旋转的过程中进行预冻，由于高速旋转所带来的离心力，导致西林瓶内壁形成较为均匀的水膜层，并在低温下冻结。相比传统西林瓶预冻模式，显然这种冷冻形式创造了更大的表面积，从而带来更快速的冻结。如下图：


随后, 药物已被冷冻的西林瓶被转移到加热升华区域，进行初次干燥，热量通过传导/辐射形式均匀传递，同时控制相应的压力环境，最后西林瓶被送至二次干燥腔室，最终完成解析干燥。示意图如下：



悬浮西林瓶 suspended vials 的连续冷冻干燥
除了上面的旋转式冷冻方法，还有一种使用西林瓶承载的连续冻干概念，其被称为悬浮西林瓶冻干，专利 PCT 号WO2018204484（2018）。这种冷冻干燥设备由一系列模块组成，不同功能的模块相互连接，西林瓶在内部也是根据设定速度保持动态的流动转运。内部转运过程中西林瓶并不接触传送面，在不同的模块内，受到不同的压力和温度环境的影响，最终完成冷冻干燥工艺，如下图：


此设备实现预冻步骤的冷量传递形式是内部低温气体的强制对流或辐射降温。设备还配置可控成核装置（如下图），通过压差变化进行成核，原理可参考文章《简述冻干工艺中的成核》相关技术的简述。相比之前描述的旋转冷冻技术而言，这种悬浮传送形式，由于并未改变西林瓶内产品的物理分布，因此可控成核的应用，对实现连续生产概念是十分重要的，因为其大大加速了升华效率。


冷冻过程结束后，西林瓶随后被转移到干燥模块，在可控压力环境下，主要依靠热辐射完成初次干燥和二次解析干燥。
相对于传统冻干机的冻干形式，上述两种西林瓶连续冷冻干燥的概念，志在实现单位时间内更大的西林瓶冻干完成输出量，换句话说，希望能够通过动态的过程减少冻干时间。
但由于相对于静态冻干生产方式，工艺发生了明显的变化，需要关注关键参数的识别和相应PAT技术的应用，同时还要考虑如何严格符合cGMP关于无菌条件保证的监管要求，以及后续如何验证生产量的放大规模梯度。


作者：Shengyi
来源：拾西
公众号日期：2023年1月23日