10月26日，识林邀请盛德（Sidley Austin）律所的资深专家 Chris Fanelli 和 Jay Jariwal 以线上讲座的形式讲解他们对 FDA 近期检查趋势的分析，并为中国制药企业准备 FDA 检查及如何回复 483 以降低监管风险提供建议。

现将交流过程的精彩问答摘录部分，分享给大家。

Q1：FDA在现场检查过程中会重点关注哪些方面？

A：通常，FDA的检查重点会以药品生产质量管理的六大体系（质量体系、生产系统、包装和贴签系统、物料系统、设施与设备系统、实验室控制系统）为基础开展，详细内容可以关注FDA CPGM的相关文件。如《批准前检查》（CPGM 7346.832 ）在2022年9月16日发布更新版文件（FDA CPGM 7356.002 Drug Manufacturing Inspections 20220916 trans - 识林 (shilinx.com)），在关注产品商业化生产的成熟度，商业化生产准备工作的完善性、申报材料的一致性和数据可靠性的同时，增加了对质量管理成熟度的检查，这是非常重要的变化。

但当前的飞行检查的重点，还是会关注COVID19疫情期间企业所面临的特殊事件和应对措施的合规、合理性。如企业在此期间发生了哪些偏差、OOS等事件，事件发生的整体数量是否有上升趋势，企业有哪些应对措施，措施是否经过风险评估，事件处理结果是否符合风险降低、患者安全、GMP基本原则等。以口服固体制剂或原料药产品生产企业的GMP检查为例，FDA的关注点除了上述介绍之外，还会关注清洁验证、产品的杂质研究等方面；受欧盟GMP附录1的更新及实施的影响，对无菌药品生产的污染控制策略、环境监测、可见异物管理等产品质量与无菌保障措施的要求规定的较为具体。虽然FDA并未表示此文件作为其官方文件执行，但在FDA的法规体系中已有类似的规定，在其GMP检查中仍会关注企业在污染控制方面所采取的相关措施及实施效果。

Q2：一般会安排多久的检查时间?

FDA对现场检查时长没有严格限制，但从过往的数据看，一般对原料药生产企业的检查基本是5天左右，对无菌药品生产企业的检查约2周时间，但这只是一个已有数据分析获得的结果。如果在现场检查中发现了相关问题，可能会延长检查时间，尤其是现在FDA有了中国办公室，时间安排上可能会更灵活。

Q3：美国FDA GMP检查跟欧盟GMP检查互认吗？是否会参考欧盟或者加拿大等国家的GMP检查结果？

A：2017年3月，经过对商业秘密和检查差异的细节讨论后，美国和欧盟（EU）完成了信函交换修订1998年美国-欧盟互认协议的药品附件，宣布已经达成互认协议，美国和欧盟监管机构将能够利用对方对药品制造设施的药品生产质量管理规范（GMP）检查。（美国和欧盟达成药品检查互认协议 - 识林 (shilinx.com)）但互认的过程不是简单对结果的互认，FDA会关注企业在检查过程中的具体情况，当发现有较为严重的问题，或FDA掌握了其他可能跟药品安全或者质量相关的信号，FDA会再进行检查了解这方面的事情。

而FDA和加拿大在药品制造设施的药品生产质量管理规范（GMP）检查的合作签订的是更加充分的协议，FDA甚至能看到加拿大的检查报告等详细资料，这代表企业迎接的可能是来自加拿大药监当局的检查，但监管机构不仅代表了加拿大、欧盟，还包括FDA。在监管越来越国际化和相互合作的今天，企业不仅需要关注FDA的检查，对TGA、PMDA、加拿大等药监机构的检查应该同样重视。因为这些监管机构的检查结果可能共享，尤其要重视检查之后的回复，这些也是会在监管机构中互相分享和产生影响的，在回复监管机构的检查报告时，建议获得专业支持，以严谨、认真的回复获得监管机构的认可，以避免随意的行为而产生连锁效应。

Q4：FDA如何对场地进行风险评估以判断是否进行检查，目前低风险场地最低的检查频率是几年一次？

A：美国 FDA 药品质量办公室（OPQ）于 2023年6月26日发布了政策和程序手册（MAPP）5014.1“了解 CDER 基于风险的场地选择模型”第一版修订稿，阐明了 CDER 工作人员使用的场地选择模型（SSM）用以确定对生产场地进行与质量相关的 GMP 日常监督检查的优先级，增加了一个与场地设施所在国家或地区的合规历史相关的风险因素，包括与该国家或地区出口的产品相关的违规历史。详细内容可关注FDA MAPP 5014.1 Rev.1 Understanding CDER's Risk-Based Site Selection Model 202306 trans - 识林 (shilinx.com)

Q5：生物制品批准前检查一般什么阶段开始，常见的问题有些哪些？

A：BLA由申请人（生产商）提交，必须包含来自非临床实验室和临床研究的数据，证明所生产的产品符合规定的安全性、纯度和效价要求（21 CFR 601.2部分）。CBER制定了管理审核流程（Managed Review Process，MRP），旨在提供一个流程来最有效和高效地审核所有使用费和非使用费许可申请及补充。 这一过程从研究阶段开始，为证明药品或生物制品的安全性、有效性和一致性生产能力所必需的信息奠定基础，并一直持续到上市后阶段。（FDA SOPP 8401.4 Review Responsibilities for the CMC Section of Biologic License Applications New Drug Applications and Supplements 202210 trans - 识林 (shilinx.com)）由生产和产品质量部（DMPQ）与审评委员会合作，确定何时需要对NDAs和补充申请进行批准前检查。通常是在企业的产品申报提交的相关资料（如临床数据、CMC数据等）经过适当审查后综合做出批准前检查的安排。但也有特殊情况，比如在IND或者 Pre BLA期间，FDA审评员发现企业所提交的资料存在某些重大疑问或有重大质量的考量，也会发起批准前的现场检查。

因为生物制品都是无菌产品，所以无菌产品的常见缺陷肯定是最为关注和最为常见的，如污染和交叉污染的管理等，另外如细胞库的维护、日常变化等也是重点关注的问题；如果存在共线生产的情况，还需关注不同产品之间的防止污染、交叉污染、混淆和差错的相关措施及执行情况。

Q6：BLA的批准前检查后，提交了回复，其中有承诺的相关行动措施，对于这些行动措施 FDA一般会有哪些方式进行后续追踪？

A：如果对FDA有明确的承诺，应严格执行并向FDA及时反馈执行情况，如：企业的产品还未上市时，可以给FDA发书面信，FDA可能也会写书面信进行相关回复，有时候甚至会做批准前检查，也就是在BLA之前的检查；在产品上市后的GMP方面的承诺，FDA还会有GMP的常规检查。

Q7：请问申报药品已国内获批，美国检查会只关注申报批次，还是会延伸至现有GMP生产的商业化批次?

A：如果申报国内且已获批的产品与向FDA申报的产品工艺一致，FDA在现场检查时会关注企业向FDA申报的相关批次，甚至是同一工艺下的其他批次的商业化生产批次，因为从工艺角度看，这就是同一个产品；同时FDA在检查过程中还会着重关注企业的质量管理体系，如果质量管理体系存在问题，仍然有可能不会通过FDA检查。

Q8：PAI检查，研发实验室和QC实验室共用，数据混存的情况，如何管理可获检查员认可?

A：非常不建议企业研发和QC实验室共用，这存在较为艰巨的数据管理挑战，建议最好将研发实验室与QC实验室相互独立。

当企业存在场地或其他原因导致的不得不共用实验室的情况，至少应当将实验室的管理标准予以明确，建立清晰的管理流程并予以执行，如检验设备相对独立，数据管理符合GMP要求等，以避免出现实验室管理混乱、数据存在混淆、差错等安全性风险。

Q9：FDA对预灌封注射器现场检查的常见问题有哪些？

A：预灌封注射器的产品生产，既有药品的CFR210、211的要求，还有关于医疗器械GMP的要求。企业可能在医疗器械GMP的理解与执行上存在一定的挑战，如：注射器的装配、配件的技术指标、隔离器内的干预操作、装配操作等均是常见的GMP合规问题。可以在获得第三方专业机构的支持的情况下，强化对医疗器械GMP要求的理解与执行，以降低合规风险或可能产生的问题。

Q10：FDA现在是倾向于从美国派检查官，还是使用国内办公室的检查官？

A：关于指派检查员的工作，FDA没有倾向性。会根据检查员的专业业务能力和工作时间的安排，综合确定检查员的工作计划。据悉，目前FDA驻华办仍然存在人力资源协调问题，有相当部分人员仍从FDA总部派驻。

在最近的检查情况显示，FDA现在不太信任企业所配备的翻译人员，更倾向直接安排熟悉企业所在地语言的检查员，或检查小组配备翻译人员随行。

Q11：关于飞行检查，提前多久会通知？

A：一旦确定了需要接受飞行检查的企业，一般情况是不会提前通知。因此，企业在GMP合规工作方面，需要时刻做好准备工作，以应对随时可能面临的飞行检查。

Q12：对于PAI审计，提前多久会通知？

A：一般PAI批准前检查，FDA是会通知的，因为FDA希望在检查期间能看到特定的操作细节，因此需要企业提前准备。但最近确实相关检查案例显示，FDA在批准前检查之前并未提前告知企业何时进行检查。因此建议企业在申请提交之后，就应做好充分的准备工作，随时迎接检查。

Q13：检查前需准备好的资料文件有哪些？

A：根据药品生产质量管理的相关要求，建议产品生产、质量工作有关键指导的文件进行双语准备，如：产品工艺规程、变更管理、偏差管理、产品年度质量回顾管理、清洁管理规程、环境监测操作等。