在冠状病毒病（新冠肺炎）大流行期间，疫苗在全球免疫防护方面起到了重要的作用，为了保护疫苗的效力，需保持过程低温储存条件，即冷链储存，对于mRNA LNP疫苗甚至需要冷冻储存，导致疫苗平台最关键的限制是需要完善的冷链系统，据估计，高达疫苗成本的80% 是因为需要保持冷链存储。这对基础设施较差的国家的疫苗分发构成了相当大的障碍。稳定疫苗的一种选择是去除水分，使分子流动性降低，并阻断通常在水存在条件下容易发生的降解途径。因此很明显 “干燥”的疫苗制剂可通过提高疫苗的热稳定性延长保质期，减少了对冷链储存的依赖，带来巨大的储存潜力。从而提高了疫苗接种计划及其推广的成本效益。有很多成熟的“干燥”技术应用于制药和食品行业，其中，真空冷冻干燥就是一种常见的可靠干燥工艺。冻干工艺是将液态产品冷冻后进行升华，从而实现去除水分达到干燥的目的。但面对此次全球疫情，疫苗接种计划也曾面临除存储成本以外的另一个挑战，这就是疫苗行业的生产能力不足。当流行病开始发生大流行时，是最紧迫需求疫苗的窗口时间，这迫使行业要在极短的时间内进行反应，提高生产能力，克服供应短缺的情况。目前的冻干工艺绝大部分依靠主流冻干设备，即冻干机，完成整个冻干工艺过程。这就意味着整个干燥过程，产品需要在冻干机的板层上停留“足够”的工艺时长，短则10几小时，长则几天，而这个过程中，冻干机也就被“占用”无法进行其它生产。如果扩展产能，就需要做“加法”，投资更多设备，而设备的交付时间无法短期响应“非预见性”的需求，同时设备增加是刚性的产能扩展，不容易灵活适应将来需求的变化。为了实现灵活快速响应需求这一目标，制药制药行业考虑的战略之一是连续制造（CM）的概念。目前将连续制造（CM）原理应用于冻干工艺大致有两个主要方向：此思路需要将产品先灌装至容器，如西林瓶内，然后将西林瓶转移至冻干工艺设备内，而此冻干设备的设计要改变常规冻干机的静态冻干过程，提供西林瓶动态的运动，在运动过程中实现冷冻和干燥。另外，这种连续冻干思路还需要解决一个重要问题：加速升华过程！解决方法例如：灌装后的西林瓶会在冷冻时进行沿纵向轴心以定速旋转，相比静止在西林瓶内而言，产品会在瓶壁上以更薄的形式被冻结，从而增大了升华面积，减少升华阻力，有助于提高干燥速度。这种思路最常见的形式是喷雾冷冻干燥，其原理是将液体产品通过特定喷头在冷冻腔室内喷出直径控制在一定范围内的大量液珠，在其通过冷却腔体内的过程中再速冻成为一颗颗冰球，然后冰球进入干燥腔体，动态通过加热区域获取升华所需热量，冰球由于单位含水量比传统冷冻药液饼少很多，且球形具有更大升华表面积，当冰球通过整个加热区域后也就能完成了整个干燥过程，形成粒径受控的干燥微球。由于微球物理流动性好，易于分装，可考虑应用成熟设计的分装设备分装到相应的容器内，如西林瓶以及文章《双腔系统DCS的冻干产品》提到的双腔预充针或卡式瓶。无论上面哪种连续冻干设计方向，其目标都是改变常规冻干的间歇式生产形式，满足灵活的生产需求，但由于这些连续冻干形式明显区别于传统的静态冻干方式，所以工艺需要重新摸索确定配方及过程控制变量，同时应用于无菌领域还需要考虑如何保证生产过程和设备的无菌条件，因此目前连续冻干并未得到广泛普及，但CM原理应用于冷冻干燥以保持药品（如提到需要冷链的疫苗）效力的方法已经引起了行业极大的兴趣，笔者也对连续冻干技术的完善、普及抱有极高的期待。
