制定警戒限度和纠偏限度是环境监测和水系统必要的要求，GMP实施指南中也给出了方法,但是,在实际操作中,仍然存在方法使用不当的现象,尤其是在不考虑数据分布的情况下,滥用（正态分 布法）的方法，将平均值加上 2 倍的标准差作为警戒限度，加上 3 倍的标准差作为纠偏限度，导致制定的限度严重不合理，起不到应有的作用。本文将以实际操作的案例来说明具体的制定方法(以MINITAB软件操作为实例)

   首先，制定警戒限和纠偏限的原则是以统计学和经验为核心，以数据为基础！常见的法规技术依据如下：

（1）实施指南《无菌药品》分册 14.3.1 a) 限度确立方法：

1.可以根据历史数据，结合不同洁净区域的标准制订。

l如采用数理统计（正态分 布法）的方法，一般可以将平均值加上 2 倍的标准差作为警戒限度，加上 3 倍的标准差作为纠偏限度。

l其它模型基于负二项分布，泊松，韦伯，或基于其 它指数分布模型也是可以的，对于不同的数据选择不同的模型来确定其限度值。 典型的是在环境控制区域，污染并不属于正态分布。环境监测数据可进行评估， 以确定合适的方法来设定限度值。

2.对新厂房而言，可根据以前的类似设施或工 艺制定这些限度，并且要进行一段时间的环境监测，根据监测数据来评价事先 确立的警戒限度是否合适，并做出相应调整。 纠偏限度不得高于相应洁净级别下的参照性限度标准（GMP、国标等规定的环 境控制标准）。

3. 限度设定后，应定期回顾评价，如每个季度或年度。如果历史性数据表明环境有所 改善，则限度也应作出相应调整以反映出实际的环境状况。

这里要强调的是，只有正态分布法才能用两倍或者三倍的标准差这种方法，但是在实际运行中，不管是环境监测还是水系统的相关数据，绝大部分都是不符合正态分布的。

l如采用数理统计（正态分 布法）的方法，一般可以将平均值加上 2 倍的标准差作为警戒限度，加上 3 倍的标准差作为纠偏限度。

制定方式如下：以MINITAB操作为例：总有机碳数据。

选择I-MR图后，选择需要分析的数据（总有机碳）然后选择I-MR选项——限值——标准差的这些倍数——2 

得到I-MR图

这里三倍标准差为：UCL=0.3316 二倍标准差为0.2869。分别定为纠偏限和警戒限。

(2) 实施指南《质量控制实验室与物料管理》分册 18.7

a) 在环境监测的计划中应明确规定行动值和警告值

b) 行动值的规定应符合本国 GMP 的规定。各企业也可根据自身供应市场所在地相关GMP 的要求，制定更为严格的规定。关于警告值的选择没有固定的做法，各企业可根据本企业的具体情况及历史数据自己制定。对于一个新的系统或系统的历史数据不全的情况下，警告值一般设定为行动值的 50%。例如：纯化水的行动值为100cfu/ml，对于新系统警告值应为：50cfu/ml

这里是经验的方法

（3）实施指南《质量控制实验室与物料管理》分册 18.7

当根据历史数据（至少一年的数据）设定警告值时，这里推荐一个巳经被成功应用于

制药企业的常用的方法：阈值法。

警告值应按以下的定义计算：

• 所有历史数据的95%位于警告值以下，而5 % 大于或等于警告值；

• 计算的结果如果不是整数，取整至下一个整数；

• 所有数据应按照数值从小到大排序；

• 警告值必须最低为行动值的10%，最高为行动值的50%。SP: 如果计算出的警告值低于行动值的10%，则取行动值的10%为警告值；如果计算出的警告值高于行动值的50%，则取行动值的50%为警告值。（当然，如果计算出的警告值高于行动值的5 0 % , 说明系统有可能存在风险，需要进行调查纠正。）

制定方式如下：以MINITAB操作为例：悬浮粒子数据。

选择计算——计算器——

在函数中选择百分位数：表达式中会自动选择想用的函数公式：

在数字位置输入需要分析的数据：悬浮粒子 在概率位置输入设定的阈值0.95（95%）;将结果储存在变量中输入随意一个位置如C10,点击确定计算后在C10的位置会自动计算出95%的百分位数

计算结果为266964，不到标准3520000（D级）的10%，则用10%作为警戒限:352000

（4）PDA 发布的 13 号报告给出了 3 个主要选择方法和 1 个其它方法。其中 3 种为正态分布法、其它分布法和域值法，同实施指南中给出的方法类似。第 3 个为非参数公差限值法，即设定公差范围的 95%或 99%分别为警戒限，设置信度γ为 95%，说明在95%的置信度下 95%或 99%，即近似全部数据低于各自限度的设定值。非参数公差限值法:

分布选择假定无（不属于任何一种分布）如果判定属于某种分布，可以选择相应的分布（MINITAB给出常用的14种分布），点击选项：置信水平选择95.0 公差区间选择上限：

得出结论：

计算结果为289942，不到标准3520000的10%，则用10%作为警戒限:352000。

这里简单介绍了实际操作中如何计算警戒限和纠偏限的方法，希望都实际工作能有帮助。