简述冻干工艺中的退火
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2022-10-10 15:58 作者:   王胜怿
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冷冻/预冻步骤（Freezing）是冷冻干燥工艺的第一步，该步骤的目的是将大部分水转化为冰，从而将冰与溶质分离。通常，冻干机板层温度会降至较低(~−40°C或−50°C），然后产品在设定温度下保持数小时，以确保所有溶液都转化为固体。
当冷冻过程超过成核温度开始结冰时，溶质开始高度浓缩，可称为“冷冻浓缩物”（Freeze concentrate）。这时冷冻步骤中可以应用一种改进工艺，称之为退火Annealing，它是将产品保持在高于最终冷冻温度的温度一段时间。退火温度应介于冰融化温度和冷冻浓缩物的玻璃态转化温度（Tg'）之间，保持一定时间后，继续降至预冻温度，并继续后面的冻干工艺步骤。
如下图：


那么选择退火工艺步有什么益处呢？
在上一篇《简述冻干工艺的关键温度 》涉及到了晶形和非晶形的概念，以及谈及了对应的三种关键温度。但一些材料可能显示出几个关键温度，并以非晶和结晶形式自然共存。在文献中，它们可能被定义为亚稳结构（Metastable forms）。比如甘露醇，其是一种常见的赋型剂，有助于优化冻干工艺，因为其结晶给冻干溶剂提供了一个“框架”或“支撑”，以防止冻结的冻干产品崩解，即可实现使非晶形（药物、缓冲液和稳定剂）在崩解温度以上干燥（当然所占比例远大于非晶形溶质），从而尽可能缩短循环时间。
但甘露醇存在亚稳结构，其在冻干过程和储存中会转变为无水形式，未能结晶的甘露醇反而有可能降低产品Tg'，在这种情况下，退火有助于其在冷冻阶段获得更完整彻底的结晶。
而对于无定形成分，如蔗糖，退火可以将较小的冰晶融化，从而生成较大的冰晶，这是基于奥斯瓦尔德熟化（或奥氏熟化）机制，即是一种可在固溶体或液溶胶中观察到的现象，其描述了一种非均匀结构随时间流逝所发生的变化：溶质中的较小型的结晶或溶胶颗粒溶解并再次沉积到较大型的结晶或溶胶颗粒上。


而较大的冰晶在冷冻过程后，会让冻干产品获得较大的孔径，从而减少气流升华阻力，缩短一次干燥周期。



此外，由于预冻过程中，不同西林瓶之间可能存在不同程度的过冷 （Supercooling），退火减少了因此引起的西林瓶之间的干燥差异，从而使批次更加趋向均匀。



虽然，预冻期间在Tg’以上进行退火可能对工艺改善有帮助，但退火工艺毕竟需要温度控制和维持时间，这就带来相应的运营成本增长，因此是否选择退火工艺或进行冻干周期配方调整，也就成为了一种质量与成本的平衡。此外，一些研究认为，退火导致系统流动性增强，在退火过程中，药物有潜在降解或蛋白质结构的改变的可能，从而可会使制剂在储存过程中变得更不稳定，当然，这不是绝对的，冷冻状态下退火工艺对蛋白质稳定性的影响是可变的，一些文献对其进行了不同角度的研究和探讨。总而言之，对一种工艺步骤的选择，需要综合考虑。

作者：Shengyi
来源：拾西
公众号日期：2022年9月29日