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稳定性

1、国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年 第56号）2019年07月16日发布

附件2   药包材登记资料要求（试行）

6 自身稳定性研究

提供药包材自身的稳定性研究资料，描述针对所选用包材进行的支持性研究。

药包材自身稳定性重点考察包装系统或包装组件在规定的温度及湿度环境下随时间变化的规律，以确认药包材产品在规定的贮存条件下的稳定期限。

说明稳定性研究的样品情况（包括批号、批量等信息）、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和使用期限。以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。

药包材稳定性研究可参照相关技术指导原则进行，如加速条件下的老化研究，也可提供药包材在稳定期内的长期试验数据。稳定性评价的样品应具有代表性，通常应采用稳定规模生产的样品。样品的质量标准应与规模生产所使用的质量标准一致。

药包材自身稳定性研究一般适用于药用塑料和橡胶等高分子材料。

2、《中国药典》四部指导原则9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则

稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素 试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药物 或1批制剂进行；如果试验结果不明确，则应加试2个批次 样品。生物制品应直接使用3个批次。加速试验与长期试验 要求用3批供试品进行。（2）原料药物供试品应是一定规模生 产的。供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料 药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂 供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。 每批放大试验的规模，至少是中试规模。大体积包装的制剂， 如静脉输液等，每批放大规模的数量通常应为各项试验所需 总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另 定。（3）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与拟上市产 品一致。（4）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精 密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化 所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物 稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物 的检查。（5）若放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承 诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生 产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性 试验。（6）对包装在有通透性容器内的药物制剂应当考虑药物 的湿敏感性或可能的溶剂损失。（7）制剂质量的“显著变化” 通常定义为：①含量与初始值相差5%；或采用生物或免疫 法测定时效价不符合规定。②降解产物超过标准限度要求。 ③外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性、 粘结、硬度、每揪剂量）等不符合标准要求。④pH值不符合 规定。⑤12个制剂单位的溶出度不符合标准的规定。

化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则

（二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑

稳定性试验的样品应具有代表性。原料药及制剂注册稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，且试验样品的质量应能代表商业化生产产品的质量；包装容器也应与商业化生产产品相同或相似。

影响因素试验通常只需1个批次的样品；如试验结果不明确，则应加试2个批次样品。 加速试验和长期试验通常采用3个批次的样品进行。

国家药品监督管理局关于调整化学仿制药长期稳定性研究申报资料要求的通告（2018年第82号）

化学仿制药上市申请及仿制药质量和疗效一致性评价申请时，在注册批生产规模符合要求的前提下，申报资料至少需要包括三个注册批样品6个月长期稳定性试验数据。

美国FDA CFR §211.166   Stabilitytesting. 稳定性试验

应制订书面试验方案评估药品的稳定性。此稳定性试验的结果应用于确定适当的存贮条件和有效期。应遵守该书面方案，其中应包括：

(1)样品量和检测周期，它是为确保稳定性评估的有效性，基于所检测的每项属性的统计学标准而确定的；

(2)留样的贮存条件；

(3)可靠的、有意义和具体的试验方法；

(4)使用与上市销售药品相同的容器密闭系统；

(5)（按标签指示）给药时需要调配的，在重新调配时或调配后分别对药品进行的检验。

（b）每个药品有足够批号受检，以确定适当的有效期，应保留此类数据记录。如果货架期研究尚在进行中，无法获得完整结果，可以使用加速试验结合组份、制剂和容器密闭系统的基本稳定性信息来支持临时有效期。如果使用加速试验来制订超出实际货架期研究可支持的日期以外的临时有效期，则必须进行稳定性试验研究，包括以适当的时间间隔对药品进行检测直到临时有效期得到确认，或者是确定适当的有效期。

(c)对顺势治疗药品，本部分要求如下:

(1)至少应依据药品的组份相容性的测试或检查，以及药品的市场销售经验制订书面稳定性评估报告，说明该药品在正常或预期的使用时期内没有降解。

(2)稳定性评价应建立在与上市销售相同的容器封闭系统基础上。

(d)标有“非美国效价标准”变应原提取物，免除本部分要求。

【最后修订日期：1981年11月17日】

PA/PH/CEP (04) 1, 6R（201812）: 化学合成和有微生物品质量要求的文件内容

PA/PH/CEP (04) 1, 6R

Strasbourg, 2018年12月

稳定性（3.2.S.7）

如“EU对已有原料药和相关制剂的稳定性测试指南注释”（CPMP/QWP/122/02和EMEA/CVMP/846/99）所述，对于正式欧洲药典各论中所述的原料药，如果其中包括了降解物，则正式稳定性研究的结果是不需要提交的。但是，如果申请了在证书上写明复验期（鼓励这样做，在申报表格里要写清楚），则要按“EU对已有原料药和相关制剂的稳定性测试指南注释”（CPMP/QWP/122/02和EMEA/CVMP/846/99）及附件“医疗服务器和活性物质存贮条件的声明”（CPMP/QWP/609/96）、“存贮条件声明：兽用药和原料药产品信息”（EMEP/CVMP/422/99）进行检测。要提交用于论证所申请的复验期的长期稳定性和加速稳定性试验的结果，并应符合指南注释的要求。

在欧洲药典各论标题“存贮”项下所给的建议和信息并不是一个要求，仅供参考（参见欧洲药典通则）。对于像“在2-8ºC”下存贮的情况，仅仅是引用特定各 论中的声明并不够。申报人要提交稳定性数据，并据此对所提议的存贮条件进行论证，不应考虑预警性的存贮条件。如果没有申请在证书上载明复验期，稳定性数据还是要进行总结，可能还是要提交，特别是为了要支持对杂质的讨论。

批准后稳定性方案和稳定性承诺（3.2.S.7.2）

“EU对已有原料药和相关制剂的稳定性测试指南注释”（CPMP/QWP/122/02和EMEA/CVMP/846/99）及“稳定性数据的评估”（CPMP/ICH/420/02和EMA/CVMP/VICH/858875/2011)。在此情形下，如果复验期是基于中试批次所获得的数据，当具有数据时，生产商会被要求提供补充和/或额外的稳定性数据。

ICH Q1A-R2 新原料药和制剂和稳定性试验

2.1.3 批的选择

在正式稳定性研究试验中需要至少提供3 个申报批次原料药的研究资料。这些批次应该至少在中式规模下生产，并且与生产批次采用一样的合成路线，一样的生产方法和与最终过程相似的步骤。正式稳定性研究中原料药批次的整体质量应该能够代表生产批次的整体质量。

其他支持性材料也可以提供。2.1.3. Selection of Batches

Data from formal stability studies should be provided on at least three primary batches of the drug substance. The batches should be manufactured to a minimum of pilot scale by the same synthetic route as, and using a method of manufacture and procedure that simulates the final process to be used for, production batches. The overall quality of the batches of drug substance placed on formal stability studies should be representative of the quality of the material to be made on a production scale.

Other supporting data can be provided.

2.1.6 试验频率

长期稳定性试验的测试频率应该足以能够反映原料药的稳定性概况，对于拟复检期至少12 个月的原料药，在长期储存条件下的检测频率应该第一年每3 个月一次，第二年每6 个月一次，拟复检期后每年一次。

强力破坏

《中国药典》四部指导原则9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则

（一）影响因素试验

此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的 是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能 的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件 和建立降解产物分析方法提供科学依据。将供试品置适宜的 开口容器中（如称量瓶或培养皿），分散放置，厚度不超过 3mm（疏松原料药可略厚）。当试验结果发现降解产物有明 显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进 行定性或定量分析。

（1） 高温试验 供试品开口置适宜的恒温设备中，设置 温度一般高于加速试验温度10C以上，考察时间点应基于 原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋 势设置。通常可设定为0天、5天、10天、30天等取样， 按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品质量有明显变 化，则适当降低温度试验。

（2） 高湿试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25°C 分别于相对湿度90% 士 5%条件下放置10天，于第5天和 第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确 称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性 能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下， 同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要 求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器，如干燥 器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选 择NaCl饱和溶液（相对湿度75% ±1%, 15.5〜60°C）, KN。，饱和溶液（相对湿度92.5%, 25°C）_O

（3） 强光照射试验 供试品开口放在光照箱或其他适宜的 光照装置内，可选择输出相似于D65/1D65发射标准的光源，或 同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下，在照度为45001x+5001x 的条件下，且光源总照度应不低于L 2 X 106 lux・hr、近紫 外灯能量不低于200W-hr/m²,于适宜时间取样，按稳定性 重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。

关于光照装置，建议釆用定型设备“可调光照箱”，也可 用光橱，在箱中安装相应光源使达到规定照度。箱中供试品 台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量， 箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然 光的干扰，并保持照度恒定，同时防止尘埃进入光照箱内。

此外，根据药物的性质必要时可设计试验，原料药在溶 液或混悬液状态时，或在较宽pH值范围探讨pH值与氧及 其他条件应考察对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分 析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。冷 冻保存的原料药物，应验证其在多次反复冻融条件下产品质 量的变化情况。在加速或长期放置条件下已证明某些降解产 物并不形成，则可不必再做降解产物检查。

稳定性重点考察项目

性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据 品种性质选定的考察项目

化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则

（二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑

影响因素试验通常只需1个批次的样品；如试验结果不明确，则应加试2个批次样品。 加速试验和长期试验通常采用3个批次的样品进行。

ICH Q1A-R2 新原料药和制剂和稳定性试验

2.1.2 影响因素试验

原料药的影响因素试验能帮助确定可能的降解物，这些降解物能依次帮忙确立降解路径，确立分子的内在稳定性和确定验证方法的稳定性指示能力，影响因素试验的本质取决于具体的原料药及所涉及的制剂类别。

影响因素试验可以在一个批次的原料药中展开研究，它包括温度的影响（以10℃为增量单位，如50℃，60℃等，高于加速试验的温度），湿度的影响（例如75%相对湿度或更高），适当情况下氧化和光照的影响。当在溶液中或悬浮液中时，试验也可以通过一定范围的pH 值评估原料药水解作用的敏感性。光稳定性试验是影响因素试验的一个主要组成部分。光稳定性试验的标准条件在ICH Q1B 中描述。

包装、相容性

国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年 第56号）2019年07月16日发布

附件2   药包材登记资料要求（试行）

7 相容性和安全性研究

7.1 相容性研究

用于吸入制剂、注射剂、眼用制剂的药包材，登记人应根据配方提供提取试验信息，包括定量或定性地获取材料中挥发性或不挥发性提取物的提取特性（提取物库）以及相应的谱图。如有可能，可同时提供潜在的浸出物提示信息，供制剂生产企业进行制剂与药包材的相容性试验使用。

提取试验可参照国家发布的相关技术指导原则或国内外药典收载的相关标准进行。提取试验的方法和溶剂的选取应根据提取目的和包装组件的性质决定。理想情况下提取溶剂应与制剂对提取物质具有相同的特性以获得同样的定量提取特征。

《中国药典》四部指导原则9621药包材通用要求指导原则

Subpart G—PACKAGING AND LABELING CONTROL 包装和贴标控制

§211.122   Materials examination and usage criteria. 物料检查和使用标准

a) 应制订并遵循足够详细地描述标签和包装材料的接收、鉴别、贮存、操作、取样、检查和/或检验的书面操作规程。在药品包装或贴签接收后使用前，应对标签和包装材料进行代表性取样、检查或检验。

(b) 符合适当书面质量标准的标签或包装材料可以批准并放行使用。对于任何不符合此类质量标准的标签或包装材料应予拒收，防止其用于并不适用的操作。

(c)每次发运到货的每种不同标签和包装材料的接收、检查或检验以及接受或拒收的记录应该保存。

(d) 用于每一不同药品、规格、剂型或内容物数量的标签和其它标签说明材料，应分开存放，并适当标识。 仓储区仅限授权人进入。

(e) 废弃或过期的标签、标签说明材料和其它包装材料应予销毁。

Sec. 211.130 包装及贴签操作

应制订并遵循相关的书面操作规程，以确保正确的标签、标签说明材料和其它包装材料用于药品。这些操作规程应具备以下特别要求：

(a) 通过对其它药品操作形成物理或空间隔离，以防止混淆和交叉污染。

(b) 应对已灌装的药品容器（在未贴签的情况下旁置，待以后进行贴签操作）进行标识和处理，以避免单个容器、批或批的一部分发生误贴签。不需对每一单个容器进行标识，但应能足以确定每个容器的物料名称、规格、内容物数量和批号或控制号。

(c) 对具有批号或控制号的药品进行标识以确定该批的生产和控制历史。

(d) 在包装操作前，对包装及标签材料的适合性和正确性进行检查，并将检查情况记入批生产记录中。

(e) 使用前立即检查包装或贴签设施，保证上次操作的所有药品已被清走。还应检查确保不适于随后操作的包装和标签材料已经清走。检查结果应记录在批生产记录中。

PA/PH/CEP (04) 1, 6R（201812）: 化学合成和有微生物品质量要求的文件内容

PA/PH/CEP (04) 1, 6R

Strasbourg, 2018年12月

容器密闭系统（3.2.S.6）

要描述容器密闭系统（内包和外包），要提交其质量标准（包括描述性质量标准和鉴别（例如IR））。如果相关的话，应证明符合相关的欧洲药典各论和“塑料内包材料指南EU注释”（CPMP/QWP/4359/03和EMEA/CVMP/205/04)的要求。要求提交内包材符合现行的EU法规中关于直接接触食品的塑料材料和物品（10/2011及之后的补充文件）要求的声明。

对于非塑料容器密闭系统，其适用性应根据材料选择、遮光和/或防潮、与物质的兼容性和/或所有安全方面来论证，同时要提交可以支持所拟容器密闭系统的稳定性数据。

ICH Q1A-R2 新原料药和制剂和稳定性试验

2.1.4 容器密闭系统

原料药在稳定性试验中的包装容器应该与拟上市储存和运输的包装相同或相似。

2.1.7 储存条件

通常情况下，应该在原料药的储存条件下（有适当的容差）评估其热稳定性，如果适用的话，还要评估其对水分的敏感性。储存条件和试验周期应当能够涵盖日常储存，运输和后来使用的使用。

在提交申报资料时需要包含至少12个月3个申报批次的长期稳定性数据，并且应当继续进行试验以满足能够覆盖整个拟复验期。另外，如果要求的话，注册评审期间积累的稳定性数据也需要提供给当局。加速条件下试验的数据，如果适用的话，包括中间储存条件下的数据可以用来评估短期偏离标示储存条件的情况（比如可能在运输途中发生）