5月11日，IPEM 联合识林邀请到美国霍金路伟（Hogan Lovells）三位资深专家，就美国 FDA 如果恢复境外 GMP 检查与国内产业界展开线上交流活动。

三位专家分别是：David Horowitz，前 FDA 合规办公室主任，GMP 事务的总负责人；Chris Middendorf（马天翼）, 在 FDA 驻华办担任检查官达三年半时间，检查过药明生物、海正、石药等国内企业；陶鑫，对中美 GMP 极为熟悉的法律专家，参与483回复，已多次在 IPEM 和识林授课和分享。

以下是讲座问答集锦。【视频】如果FDA恢复境外检查会发生什么

Q：请问FDA检查的关注点和之前相比有何不同吗？

A：FDA会特别关注在疫情期间：如果企业因为疫情有一些生产运营活动上的变动，或者有一些生产项目调整等，需要进行一些风险分析。比如仪器设备的校验受疫情原因无法及时完成导致延期的情况是否有经过风险评估确定该情况是否对产品质量造成影响；当疫情缓解且生产运营状态逐步恢复正常时，企业是否有计划的逐步恢复至完全GMP状态等方面的内容。

Q：请问FDA何时恢复对中国临床前GLP实验室的现场检查，尤其是从未接受过FDA检查的GLP实验室？

A：目前包括GLP实验室的现场检查全都暂时停止了，具体重新开始检查的时间很难预测。基于当前的疫情形势及中国对疫情的防控策略，目前尚未完全开放旅行签证，FDA不太可能恢复对中国的检查，不仅仅包括GLP实验室的检查；即便是中国开放了旅行签证，FDA基于强大的后勤支持，派人到中国开展相关工作，也需要向驻华大使馆报备被检查企业所在地等行动计划，获得同意后方可开展检查。

Q：美国境外PLI或PAI检查是与审评过程同步开展，还是在审评有初步结论后进行？

A：针对这个问题，我们的书面申请递上去以后，首先有一个形式审查并接受该申请。一旦通过初步的形式审查后，即可进入到 PLI 或 PAI 检查阶段，不管是 PLI 还是 PAI 其实都是同步开展的。如果检查员是从美国 FDA 派往中国，所需的时间将可能是审评正式开始之后的6-7个月，如果是从 FDA 驻华办公室派出检查员，所需时间可能是审评正式开始之后4-5个月。

Q：FDA驻华办如何规划年度检查计划？企业或品种的优先级考量如何？何种情况下触发驻华办的有因检查？2022年FDA对中国企业的检查规划大体是什么样的？是否有充足的资源完成检查？

A：FDA是有充足的资源完成相应的检查，只是目前受限于旅行限制，无法部署这些资源。

FDA总部根据风险评估统一规划年度检查任务，并将具体的检查计划安排下发给FDA驻华办，并由其选择他们想进行的检查。但其实大部分的检查包括在中国境内的检查，主要还是由美国本土派检查员来进行。

不论是那种检查类型，其产品优先级考量均出自于FDA总部办公室的综合评估，另一方面是根据所在企业的药品销往美国的销售量、是否属于短缺药品等综合因素决定是否优先对企业进行相关检查。

Q：请问在中国第一次PAI或PLI检查团队的人数和时长？生物药业首次批准检查一般几位检查员？

A：对于美国境外的药企，根据产品的不同，安排不同人数的检查员和不同的检查时长，如：化药小分子的API，一般是1位检查员，5个工作日的检查时长；如果是无菌产品，可能在常规的检查员之外，增加1位熟悉微生物的检查员，一般是1~2位检查员，一般是7个工作日的检查时长；如果是生物类产品，一般是3~4位检查员，一般2~3周的检查时长。

Q：RIE（远程交互评估）对于企业有何帮助？应该如何做好？

A：首先RIE只是一个评估工具，不能算作正式检查。根据不同情况会有不同的效果：

如果企业是在已有产品在美国获批上市的前提下申请新的产品的审批，由于FDA做不了现场检查，受工作效率的原因选择了RIE，对企业是有帮助的，因为企业之前的检查记录也很好，然后也有相关产品的销售经验，可能沟通过RIE而不用做现场检查就批准企业的申请。

如果不是产品申请相关的检查，而是有因或常规的GMP检查，FDA要求采用RIE形式进行，企业则可以拒绝。作为企业顾问，建议企业拒绝RIE形式的GMP检查，RIE完全是企业自愿接受性质的检查，并没有法律依据要求强制企业介绍RIE形式的GMP检查。因为如果在RIE形式下的有因检查或者常规检查发现问题的情况下，FDA可能会直接就派检察员来进行现场检查。

目前美国国会有一个法案，因为FDA的RIE评估经常被企业拒绝，所以国会也在考虑法案，要求FDA提供其执法权限，可以强制要求企业进行RIE，企业不能再拒绝FDA采取该形式的检查。

Q：对于海外兽用药工厂审计的优先策略安排如何？

A：FDA确实管理某些动物药物，但它们都属于CFR 211法案。之前我们这个报告中讲述的策略针对人用药品，对兽药也同时适用。应遵循企业相关程序，确认相关措施的必要性，所有的控制措施可以确保动物药品出厂时符合其质量和安全属性。

Q：FDA会因为不能检查而延长批准期限吗？恢复检查后的期限是什么？

A：FDA针对新冠疫情期间的相关检查，专门发布了《Manufacturing, Supply Chain, and Drug and Biological Product Inspections During COVID-19 Public Health Emergency Questions and Answers》（COVID-19公共卫生紧急事件期间生产、供应链、药品和生物制品检查问答）文件，针对疫情下实施检查的具体操作有相关说明，其中第6个问题就提到了： If my application includes sites that cannot be inspected because of travel restrictions resulting from the public health emergency will my application automatically receive a complete response letter? 如果我的申请包含因突发公共卫生事件导致的旅行限制而无法检查的地点，我的申请是否会自动收到完整的回复信？可参阅。

Q：FDA 2022年是否接受中国企业主动申请现场检查，如果接受，可以通过什么渠道申请？

A：企业可以随时向FDA咨询问题，但FDA很少会仅仅根据制造商的要求批准检查或优先考虑预批准检查。 往往会基于风险，综合考虑相关因素，如：这是一种突破性疗法的产品吗? 是否属于短缺药品吗? 如果是上述情况，企业可以提请FDA注意以防其错过相关信息，但类似情况很少。

Q：由于新冠疫情导致的公司设备设施校验未按时完成，是否可以通过风险评估的方式进行延期？

A：受疫情影响，如果设备校验未完成，企业可以适当延期，但是在此延期期间使用未及时完成校验的设备进行生产时，不建议企业对所生产产品予以放行，这是有风险的。如：
实验室所使用的天平，按照校验计划每年开展校验工作，但受疫情影响在此期间未能如期开展年度校验工作，而天平的使用记录显示其状况完好，且无涉及到天平功能的相关偏差，这种情况下企业可以进行风险评估，考虑适当延期是否可行；但如果是一台全新的天平，本次校验属于首次校验，且尚未完成安装确认、性能确认等相关确认工作，这属于高风险的情况。因此是否可以延期执行，还需要企业根据实际情况确定。特别提示，如果期望通过风险评估延期完成相关GMP活动，一定要以书面形式并且在到期之前完成书面风险评估。如果未开展前瞻性风险评估，也应在延期事件发生之后，进行回顾性的、书面的风险评估。

FDA在2011年发布过关于《Guidance for Industry Planning for the Effects of High Absenteeism to Ensure Availability of Medically Necessary Drug Products》（行业指南-高旷工率影响的预见以确保医疗必需产品的可获得性）的指南，企业可以参考执行。

Q：对突破性疗法的药品是否有可能接受远程检查结论获得上市批准？

A：对此情况有两种可能：
第一种情况：如果企业之前有相关产品向FDA申报，并接受了FDA的相关检查，且检查记录良好；本次申报的产品工艺并非高风险产品或复杂工艺，或与现有的产品工艺类似，该情况下有可能通过远程检查获得上市审批。
另一种情况：如果该企业对于FDA而言完全是全新企业，且从未接受过FDA的任何相关检查，而产品对美国市场而言非常重要，如与新冠治疗相关，这种情况下，也是有可能通过检查获批上市，但类似情况非常少见。

Q：文件审查和远程检查有什么常见缺陷吗？如何事前和事后应对？

A：问题较为宏观，但综合不同类型的检查结论，可以简单概括常见缺陷为：
首先对于文件审查，常见的缺陷就是企业提供没有提供FDA首要要求的文件。当FDA需要按照704a（4）的相关要求开展文件检查时，首先要确定FDA检查内容的具体需求，即确保提供给FDA的资料均是其确定的资料，而非过多的其他资料。
其次在接受远程检查时：首先要有较好的互联网信号，确保联络持续正常；其次应确保摄像画面、声音清晰，最好是一人手持摄像头用于专门拍摄，一人现场介绍，这样不至于造成摄像头抖动带来画面的清晰度干扰。

Q：因国内疫情管控，到达检查所在地区临时遇到需要隔离等情况，需要企业主动申请检查时间延后吗？

A：以问题所介绍的情况下，不论是FDA总部办公室还是FDA驻华办公室是不会派出检查员进行现场检查。

Q：FDA目前关注点是什么？如何聘请前FDA工作人员或检查员？

A：霍金路伟（Hogan Lovells）现在讲课的老师：David Horowitz，前 FDA 合规办公室主任，GMP 事务的总负责人；Chris Middendorf（马天翼）,在 FDA 驻华办做了三年半检查员，查过药明生物、海正、石药等国内企业，都是非常有经验的顾问，完全可以信任其技术能力。
邀请相关人员作为企业顾问，不论是执行GMP检查还是其他方面的顾问咨询，首先企业需要综合确定自身的需求，需要什么样的背景的人来支持相关业务工作。如无菌或生物制品则需要有微生物相关背景及特定技术类型的专业经历，而小分子化学产品则需要更多的化学CMC的经历。
目前拥有FDA检查工作履历的人员很多，怎么鉴别其优劣，更重要的一点是：关注其在FDA工作的相关经验与企业的需求是否契合，且是不是最近在FDA工作过，因为FDA的相关指南、技术标准等均在不断的变化。如果某位咨询顾问是在10年前或更早时间在FDA工作，则需要评估其当时在FDA工作的执法标准或经验是否与现行的要求相符。

Q：FDA远程检查的具体流程是怎么样的？

A：从检查工作出发，远程检查的具体流程与现场检查的具体流程并无差别。FDA检查员会将检查计划分配到整体的检查时间内，并完成其检查工作。
而两种形式的检查唯一区别是：远程检查是通过摄像头，有FDA检查员与企业相关人员一同完成检查。

Q：FDA检查中关于人员管理与培训的要点及案例分析？

A：FDA在检查的过程中，会通过不同方面来评估企业的人员培训工作：
一是通过企业的培训相关记录，包括企业培训的内容、培训签到表，培训管理相关的SOP，另一方面是看企业人员的现场操作，通过与人员的交谈，观察人员的现场操作，通过了解相关人员的工作性质，然后再回头看具体人员的培训记录。
如果相应操作人员的培训记录和其实际操作不相符，则可能会是一项483。

Q：当前FDA检查关注的关于QC的热点问题有哪些？

A：针对QC的GMP检查工作中，一如既往的重视数据完整性方面的问题。同时，数据完整性不仅包括日常的记录完整方面，还包括分析方法验证的完整性上，如果实验室的OOS事件频发，则有可能是因为分析方法验证或确认工作不够；或即使完全遵循了相关指南开展了OOS调查及整改的情况下仍然OOS事件频发，即使企业不存在数据完整性的问题，但仍然可能反应企业未采取有效的控制策略，包括原辅料、中间产品、成品等的质量控制策略无法确保其持续符合质量标准要求。

Q：关于语种问题，原始记录和SOP均为中文的情况，是否需要提前翻译成英文？翻译的质量该如何保障？

A：没有必要提前将原始记录和SOP等资料翻译成英文。在检查期间FDA检查员看到有需要翻译的文件或资料，一般会要求企业现场进行翻译。如：检查期间要求企业向检查员展示相关台账，如OOS或偏差台账，检查员根据所提供的台账选择具体编号的OOS或偏差调查报告，要求企业翻译，以供检查，但企业不需要提前将全部的OOS或偏差调查报告翻译成英文。

Q：FDA检查前索要的资料通常有哪些？

A：检查前要求企业提供的资料取决于检查的性质而有所区别。最常见的情况是：要求提供企业的基本信息，如有多少员工，工厂的营业时间，工厂所生产产品的清单等；如果是PAI检查，则可能更会要求提供工艺验证、产品批量、产品工艺等产品相关的资料。

Q：生物药下游用原材料需按照药典全检，还是可以根据工艺评估检测鉴别和微生物相关项目？

A：通常该情况是在产品申报时跟FDA的审评人员进行的交流，而不是与现场检查人员进行交流。通常，如果药典对某一具体的生物药下游用原材料有相应标准，FDA默认企业是会按照药典标准开展检验，如果企业采用的检验方法与药典方法不一致，则应证明为什么所使用的方法不一致？如果未遵循药典方法开展相关检验项目，应有数据证明其不一致的具体原因、对产品质量控制的程度是否与药典方法获得同等或更严的控制标准。所以如果是企业选择通过工艺评估来检测鉴别的话，应有产品研究数据来证明这一标准的对产品质量控制的科学性、合理性。