作者｜高建超，韦薇，张旻，高晨燕( CDE)
来源｜中国新药杂志 2022,31(2)

［摘要］ 细胞和基因治疗是国内外生物医药产业未来发展的主要方向之一。从2019年开始，国家药品监督管理局启动中国药品监管科学行动计划，将细胞和基因治疗纳入监管科学研究的重点领域。经过2年多的研究工作，细胞和基因治疗的监管科学研究取得了一系列成果，有力地提高了监管部门的管理和服务水平。本文简要介绍监管科学行动计划实施以来，细胞和基因治疗重点项目取得的进展，并探讨未来工作的计划和展望。近年来，随着生命科学和医学研究的快速发展，细胞和基因治疗代表的先进治疗技术产品在恶性肿瘤、遗传性疾病、慢性退行性疾病等多种疾病领域显示出巨大的应用潜力，目前已有多个细胞和基因治疗产品在国内外上市。世界上很多国家政府认识到细胞和基因治疗产业的广阔应用前景，并将其纳入生物医药领域重点支持和发展的方向。我国“十四五”规划中，基因与生物技术被确定为国家七大科技前沿攻关领域之一，同时，基因技术被列为需要提前谋划布局的前沿科技和产业变革领域［1］，许多地方政府也制定了一系列加快生命科学前沿技术领域发展的方针和政策。我国近年来细胞和基因治疗相关的临床研究数量快速增加，成为世界上临床研究热度最高的国家之一。细胞和基因治疗作为生命科学研究最前沿的应用技术领域，对监管政策和技术评价体系提出了很高的要求，由于我国在监管政策上尚处于探索期，行业内对于细胞和基因治疗转化研究和临床应用的规律认识尚不充分，对产业的规范健康发展造成了一定影响。原国家食品药品监督管理总局在2017年发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则( 试 行) 》［2］，明确了细胞治疗产品按照药品研发及注册申报的总体要求。为进一步明确细胞和基因治疗产品注册申报的技术要求，国家药品监督管理局在2020年实施的《药品注册管理办法》及配套的《生物制品注册分类及申报资料要求》［3］中也明确了细胞和基因治疗产品研发和申报的注册分类和资料要求，为加快国内细胞和基因治疗产品的研发上市发挥了重要作用。细胞和基因治疗产品的产品类型、作用机制、体内作用和代谢特点与传统小分子或生物大分子药物有显著区别，技术迭代和升级迅速，不同类型产品制备工艺的复杂程度、潜在安全性风险等也存在较大差异。建立并完善相关产品的技术评价体系和审评标准，对提高申办方的研发和申报效率，确保上市产品质量稳定、疗效确切、安全可控，尽快满足患者的临床治疗需求有重要意义。为提高药品监管科学水平，国家药品监督管理局在2019年4月启动中国药品监管科学行动计划，首批9个重点研究任务中纳入了“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”［4］，体现出国家药监局对细胞和基因治疗为代表的新兴生物医药产业发展，以及相关监管和评价体系建设的高度重视。为实现首批项目的研究目标，国家药品监督管理局药品审评中心组织规划，中国食品药品检定研究院、国家食品药品审核查验中心等技术单位共同参与实施，集中了来自中国科学院、清华大学、海军军医大学、中国医学科学院肿瘤医院、四川大学等科研机构的专家力量，共同为我国细胞和基因治疗产品的监管科学建设出谋划策。

一、细胞和基因治疗监管体系研究

为探索建立既适合我国国情、又有助于促进产业快速健康发展的监管体系，从调研我国细胞和基因治疗的临床研究进展情况入手，对我国细胞和基因治疗的临床研究情况、发展特点、取得的成绩和存在的不足以及对技术评价体系的建设需求进行了梳理，总结了世界上各主要国家细胞和基因治疗产品的研究现状和临床结果。在肿瘤免疫治疗领域，以嵌合抗原受体T细胞( CAＲ-T)为代表的治疗产品在恶性血液肿瘤中取得了出色的临床疗效; 基因治疗成为多种罕见病和遗传病治疗的新方向; 干细胞治疗总体上仍处于早期发展阶段，需要通过严谨的临床研究证明其临床获益。总体来说，质量稳定、安全可控、疗效确切的细胞和基因治疗产品尚无法满足患者对新治疗手段的临床需求，是我国现阶段细胞和基因治疗产业发展的主要矛盾，主要表现在产业快速发展对监管体系的建设和完善提出更高要求，临床转化研究的规范性和科学性有待提高，上中下游的供应链发展不够成熟等方面［5］。

由于细胞和基因治疗产品的研发制备、使用方法、体内作用等方面与其他药品存在显著差异，药品监管体系和评价方法需要不断完善，以适应技术进步和产业发展需求。世界上主要国家根据自身监管理念和技术发展阶段制定了具备不同特点的监管模式。研究各国的监管政策并分析其对本国产业发展的影响，总结不同监管模式下产业发展的经验和教训，有助于推演监管政策的预期效果，提高监管效率和精细化程度，并加快国内细胞和基因治疗产业的发展速度。

近年来，国内外研究机构和学者对各国细胞和基因治疗产业的监管政策进行了深入总结和比较分析［6－9］，为监管科学研究提供了重要的支撑作用。项目组在以往研究的基础上，进一步观察了不同国家的监管政策对产业发展的影响，对我国细胞治疗产业的发展有几点启示: 首先，各国家和地区的监管机构均认识到细胞和基因治疗是生物医药产业未来发展的主要战略方向之一，已成为生物医药科技竞争的重点领域。美国、日本、欧盟等国家和地区为加快细胞和基因治疗、再生医学等生物医药前沿科技的发展，均根据自身情况制定或调整了对细胞和基因治疗、再生医学产品等的监管要求，以期提高研究效率、加快相关产业的发展。其次，各国监管模式对产业发展的资源导向有决定性影响。细胞治疗的分类复杂，不同产品的生产制备和风险获益差异较大，各个国家在实际的临床转化应用中都存在类似医疗技术和药品的路径。多种临床转化应用途径并存时，不同转化应用途径的监管要求、评价标准、转化速度成为引导行业资源投入方向的决定因素。第三，完善的评价标准对达到政策预期目的至关重要。细胞和基因治疗的作用机制和分类复杂，风险获益差异较大，对监管机构的政策制定、组织实施、监督和评价能力等提出很高要求，建立并及时完善符合产业发展和患者临床需求的评价体系和技术标准，对实现监管政策的预期效果，切实丰富临床治疗手段，满足患者对新疗法的治疗需求有关键影响。通过对国外不同监管政策的产业影响的比较研究，为建立适合我国产业发展现状和特点的监管模式、完善我国细胞和基因治疗产品的技术评价体系，做好了比较扎实的基础准备。

细胞和基因治疗产品作为新的治疗用生物制品，在监管要求方面存在许多空白，监管科学项目成员主要工作在注册审评、检查检验一线，在工作中将监管科学建设与审评工作紧密结合，注重在技术审评和检查检验中发现和解决问题，及时总结经验，探索完善了在注册检验要求和工作程序、生产和供应链管理、临床获益风险评估、现场核查、上市后风险控制等方面的工作机制和要求。国家药品监督管理局开展的监管科学研究为加快细胞和基因治疗产品上市，尽快满足我国患者迫切的临床需求，发挥了推动作用。

二、技术评价研究

技术评价方面，项目组按照先急后缓、先整体后局部的步骤，对产品研发迫切需要、问题集中的技术评价要求进行研究，针对细胞和基因治疗研发中面临的药学、非临床和临床问题，起草制定了一系列技术评价指导原则，以加快建设细胞和基因治疗产品的评价标准体系。例如，在临床研究和评价方面坚持以患者为中心、以临床价值为导向的药物研发和审评理念，发布了免疫细胞治疗产品［10］和干细胞治疗产品［11］、溶瘤病毒产品［12］临床试验相关的技术指南。在相关指南中，根据CAＲ-T等免疫细胞治疗产品的体内作用特点，在评价临床疗效时创新性地将疗效持续时间纳入考虑; 在我国现行干细胞临床研究监管框架下，探讨了按照《干细胞临床研究管理办法》［13］开展的非药物注册临床研究用于产品注册申报时的具体要求; 起草了《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则( 征求意见稿)》【编者注：21年12月3日已发布试行版】，针对不同类型基因治疗产品的潜在风险，细化了相应的长期随访要求，以评估患者的长期安全性风险［14］。在药学评价方面，不同细胞和基因治疗产品的工艺和质量特性差异较大，药品审评中心针对基因治疗产品［15］、基因转导与修饰系统［16］、免疫细胞治疗产品［17］以及人源性干细胞产品［18］药学评价中的重点关注，起草了相应的药学研究与评价技术指导原则。在非临床评价方面，药品审评中心针对细胞和基因治疗非临床研究中的重点难点问题开展研究，起草了针对基因治疗产品［19］ 和基因修饰细胞治疗产品［20］非临床研究与评价的技术指导原则，同时，积极参与国际人用药品注册技术协调会( ICH) S12［21］等基因治疗相关技术指导原则的讨论和转化实施。

三、新型冠状病毒肺炎疫情期间的探索

新型冠状病毒肺炎疫情出现后，项目组将抗疫科研攻坚与课题研究紧密结合，各参与单位充分发挥自身专业优势，多学科综合优势和经验优势，围绕干细胞产品治疗重症新型冠状病毒肺炎相关的急性呼吸窘迫综合征和肺纤维化等，进行了一系列监管技术要求和标准的探索，以迫切的临床治疗需求为核心，全力投入疫情防控相关产品的审评审批和科技攻关工作。国家药品监督管理局药品审评中心在审评工作中及时总结规律，在最短时间内形成了干细胞治疗产品开展新型冠状病毒肺炎临床试验的研究设计［22］和药学申报资料要点等，规范了审评标准，通过特别审批程序批准了 CAStem 细胞、人脐带间充质干细胞等产品开展在重症新型冠状病毒肺炎患者中的临床试验，通过科研攻关和临床实践，增加了干细胞等先进疗法对于改善重症患者临床预后的信心。

四、研究计划和展望

2021年7月，国家药品监督管理局发布监管科学行动计划第二批重点项目，纳入了干细胞和基因治疗产品评价体系及方法研究，该项目将在监管科学首批重点项目的研究工作基础上，结合国际先进前沿技术产品研发进展和监管经验，紧密结合我国医药前沿生物技术及产品领域的现状和监管问题，围绕干细胞和基因治疗产品评价方法及标准、质量研究与质量控制评价技术、非临床研究与评价策略和技术、临床结果评价、审评要求和上市后监管等方面开展研究，开发药学和非临床评价方法、临床试验优化设计方法、临床结局评价等新工具、新标准和新方法。

细胞和基因治疗产业化过程中面临的问题相较于传统医药工业更加复杂，其监管科学建设是一项涉及政策法规、科学伦理、监管方法和技术评价等的系统工程。项目组下一步将针对干细胞和基因治疗产业化过程中面临的瓶颈问题开展研究，深入调研，广泛听取业内专家、研发企业和临床机构等的意见，加强与国家药品监督管理局重点实验室和监管科学基地的合作，提前布局重点热点问题研究，为监管决策提供支持。

此外，细胞和基因治疗作为全球生物医药未来发展的重点方向，预计将是 ICH等国际药品研发和监管标准协调的重点领域之一，监管科学建设有助于提高我国产业发展的规范性和研究水平，为我国未来参与细胞和基因治疗领域的国际协调，提高我国细胞和基因治疗产业的国际影响力和话语权，推动全球范围内的技术进步、临床研究和应用贡献力量。