在2021年ISPE无菌会议上，有人提出了一个问题，“是否可以使用C级背景的RABS系统进行冻干卸载？”

进行回复的专家认为压好胶塞的西林瓶应该 (should) 在A级送风保护下直至轧盖，因此似乎（seems）可行，但冻干机的装载和卸载通常是通过同一小门进行的。而对于灌装后和半压塞的西林瓶的装载，需要在完全A级条件下进行，且应该具有B级背景的RABS。因此，区分装卸载时 RABS 的背景等级应该是Ｂ还是Ｃ就变得有些奇怪了。

但事实上，这个问题是有其实际意义的：
1. 一些前侧进料，后侧使用 AGV 卸料形式的冻干生产线，在设计初期会面对同样的疑问。
2. 一些 RABS 冻干生产线，轧盖机置于 C 级房间，而轧盖机入口之前有一定距离的传输带或转台同样在C级房间。
3. 现在很多冻干生产线使用的隔离器而非 RABS，其背景为 Ｃ 级。那么是否可以接受 “局部” 隔离器在冻干卸料时被视为RABS界定呢？

RABS 是通过在关键工艺区域上提供“物理和空气动力学屏障”来提供产品保护和污染控制。因此 RABS 内的 A 级条件很大程度上依赖于 B 级背景的保证。如果背景为 C 级，仍希望使用 RABS 对无菌核心区域提供 Ａ 级条件保护，是存在风险的。

因此，上面这个问题就转换为：冻干卸料是不是在无菌核心（aseptic core），是否必须在 A 级条件下进行。

冻干卸料时的西林瓶应该是已完成全压塞步骤的，可是即使已经全压塞，但未进行轧盖的西林瓶仍应被视为“非完全密封”状态。但如果配有胶塞位置检测系统，“合格“的完全压塞后的西林瓶瓶，很明显认为无菌风险较小，可以从无菌核心区出来，但仍需要为西林瓶提供 A 级送风（Grade A air supply）。

A 级送风与 A 级条件是有不同的。PI 032-2 将 A 级送风定义为“经过高效过滤的空气供应，并且在测试时在供应点满足 A 级区域的非活性颗粒物要求。”，此外还定义了 A 级送风的确认要求，总结如下：

* 已经行静态确认
* 非活性颗粒按照 A 级要求进行监测
* 没有提到活性粒子的监控
* 应该进行烟雾研究，但不需要证明单向（层流）流
* 风速证明是合理的

(原文摘录：PIC/S PI 032-2  Technical Interpretation of Revised Annex 1 to PIC/S GMP Guide —— 2010/01/08 )

The new revision of Annex 1 mentions a new term, Grade A air supply, but no definition of this new term is given in the revised Annex. Inspectors and Industry therefore need an interpretation of this term, especially as a provision of a grade A air supply is one of the most significant changes in Annex 1. The term grade A air supply is specifically used to describe a supply of air which is HEPA filtered, and at the point of supply meets when tested, the non-viable particulate requirements of a grade A area, as defined in paragraph 4 of the revised Annex 1. It is important to differentiate between the terms grade A air supply and grade A area. A grade A air supply should be qualified and monitored as follows:

Qualification requirements:

• Qualification is done only under at rest conditions: For the crimp- capping machine the at-rest state is achieved when the air supply is switched on, the crimp- capping machine is operating (feeding of vials and crimp caps is not considered necessary) and there is no interference by operators. For the conveyor tunnel for liquid products the at-rest state is achieved when the air supply is switched on, the conveyor belt is switched on and there is no interference by operators.
• Non-viable particles should be measured and are expected to meet grade A requirements. The probe should be located at the point of supply of the filtered air.
• Smoke studies should be performed. Whilst unidirectional air flow is not required, efficient protection of the vials should be demonstrated and the absence of air entrainment from the surrounding room should be demonstrated.
• Limits for air velocity should be in place and justified.

monitoring requirements:
• monitoring requirements for non-viable particles and microbiological contamination should be defined by the company following a risk assessment.

因此，轧盖可接受在C级背景下的A级送风环境中操作。然而从冻干机到轧盖机胶塞高度检测位之间的转运路径，到底算不算是无菌工艺核心区域呢？

有研究发现冻干产品的CCI 不合格率明显高于水针产品，除了胶塞结构差异外，其中主要原因之一就是压塞方式引起的，冻干产品的最终压塞效果依靠板层施加的压力，而压塞板层力的分布、平整度、粘塞现象都可能导致胶塞密封程度的差异。换句话说，影响冻干产品胶塞密封性的因素要多于水针产品。

从国内GMP无菌附录上看，要求处于未完全密封状态下产品的操作和转运应在B级背景下的A级（隔离器除外）。欧盟附录1中的2017版中的8.10 示例表格4中，冻干产品的装载和卸载都是要求在A级下。

但是，欧盟附录1在2020年的修订版的8.11 示例表格5中，却只保留了冻干产品的装载在A级下，Unloading这个词汇悄然被抹去了。应该是保留风险评估的空间，而非像之前版本那样一刀切的要求。

个人偏向较高风险匹配较高无菌保障标准，在前期布局设计时尽可能缩短冻干机至轧盖机胶塞高度检测位的距离，在这段转运路径上尽可能减少C+A的RABS应用。

再回头看那位专家的回复，其巧妙地避开了是与非的答案，堪称语言艺术。

作者：Shengyi 

来源：拾西 公众号

日期：2021年11月10日