塌陷（COLLAPSE ）

原因（Cause）: 这是一种在非晶型固体中发生的现象，当产品达到高于崩塌温度Tc（接近玻璃化转化温度Tg）时。固体的无定形相在没有达到熔点的情况下经历内部运动，从而导致干冻干饼的破碎或崩塌。
解决建议（Solution）: 在初次干燥阶段内（当产品中仍有冰时），将产品温度保持在崩塌温度以下。避免在表面顶部形成“干燥的表皮”。

回融（MELTBACK ）

原因（Cause）: 当初次干燥阶段结束，但一些西林瓶底部仍有冰时，就会发生这种情况。在二次干燥过程中，剩余的冰无法被除去。当这个过程结束时，这些没有被适当地除去的冰就会融化并弄湿干燥的产品，形成一些空洞。
解决建议（Solution）: 设定较长的初次干燥时间。增加初次干燥和二次干燥之间的安全时间。

爬壁（DROPS ON THE VIAL WALL）

原因（Cause）: 当初次干燥开始时，未冷冻产品的局部从顶层沸腾、爆喷并粘在西林瓶的内部侧壁上，而侧壁的温度低于产品的温度。
解决建议（Solution）: 添加热处理的退火步骤。使用防止产品迁移到顶层的组分。

分离（DETACHED CAKE）

原因（Cause）: 当产品溶液中的固体浓度较低时，可能会出现冻干质量的减少，其结果是冻干饼从西林瓶内壁上脱落，并可能会发生一些破裂。
解决建议（Solution）: 增加组分的浓度，固体的浓度，以获得更一致的冻干产品。

非均质（INCONSISTENT MASS）

原因（Cause）: 当产品浓度太低或产品经历了一个非常快速的冷冻步骤，产品含有低浓度的物质，如甘露醇时，就会发生这种情况。
解决建议（Solution）: 执行的冷冻步骤中，在~2℃下或进行热处理的退火步骤同时添加预成核步骤，也可增加物质的浓度。

西林瓶破底（BREAKAGE OF THE BOTTOM OF THEVIAL）

原因（Cause）: 在冷冻过程中发生再结晶，主要在非晶型产品，其冻干饼体积增加了。另外，在浓缩溶液中，如果在初次干燥开始时对产品施加过多的能量，作用于西林瓶底部的汽压可能也会升高。
解决建议（Solution）: 冷却产品并缓慢进行预冻，以促进更大和树枝状冰晶的形成，或添加热处理的退火步骤，最后缓慢冷却，再启动初次干燥，平滑地应用热量，以便于水蒸汽从瓶内流出。使用较厚的西林瓶或质量更高的西林瓶。

萎缩（CAKE SHRINKAGE）

原因（Cause）: 如果冻干周期结束，但产品仍有很高比例的残余水分，或者如果瓶子里充满了潮湿的空气，冻干饼可能会因为从瓶子中的大气吸收水分而收缩。
解决建议（Solution）: 确保整个冻干周期的干燥阶段已正确完成。用干燥的氮气进行压塞前的预放气。

膨化（全沸腾）（PUFFING (TOTAL BOILING)）: 

原因（Cause）: 过热引起产品的自然融化。产品可能会到西林瓶外部。这也可能是因为在周期开始时，瓶子已被错误地压塞封闭了。
解决建议（Solution）: 在初次干燥的第一阶段减少热量输入，增加步骤的时间。同时，控制真空度。

顶部结壳（RIGID AND IMPERMEABLE TOP LAYER）

原因（Cause）: 当顶层发生微沸腾时，形成不渗透的表层，阻碍升华蒸汽流的路径。其根本原因是冷冻不足，由于冷冻浓度的影响或真空阶段冻干腔室的抽空缓慢，产品在顶层自发浓缩。
解决建议（Solution）: 适当地应用高冷冻速率。尽快抽空冻干箱。在低温和升华率下进行一次干燥，以便使水蒸汽通过形成的表层排出。

文章译自：Common problems with lyophilized drugs in the lyophilization process，LYOPHILIZATIONWORLD

作者：Shengyi 

来源：拾西 公众号

日期：2020年7月20日