对于冻干工艺，由于过程中温度和压力的变化，都会对包材（西林瓶）产生受力影响，这让西林瓶破碎成为一个无法回避的质量问题，它不但增加生产成本和浪费，甚至会对无菌生产造成颗粒污染。

基于一个温度从-40℃变化到35℃，压力从大气压到1Torr变化的冻干过程中，此文对比分析完整（8 Good vials）和破损（8 Bad vials）的10ml管制冻干西林瓶，尝试讨论哪些包材变量差异容易导致西林瓶在冻干工艺中出现破瓶现象。

瓶口通径：

使用通止规测量完整和破损的西林瓶瓶口的孔径。在破损的瓶子上使用通止规，发现没有一个破损的瓶子适合这个量器（如下图第2张）。因为所有破损西林瓶瓶口的平均直径Average diameter = 12.45 mm，而完整西林瓶瓶口的平均直径Average diameter = 12.54 mm。

结论1: 平均孔径较小（12.45mm）的西林瓶发生破裂，而孔径读数较大（12.54 mm）的西林瓶完好无损，这清楚地表明，孔径的微小变化可能是导致小瓶破裂的原因。当孔径小于12.54时，随着蒸汽压差产生的蒸汽，可能无法顺畅的排出，增加了瓶内的压力。

瓶底厚度

采用自行制作的测量表测量实验中样品瓶底厚度，对完好和破损的瓶底厚度进行测量，完整的西林瓶底部厚度从1.05mm到1.30mm不等，而破损底部厚度从1.38毫米到1.77毫米不等。

结论2：厚度计算表明，与完整的瓶子相比，破损的西林瓶瓶底部更厚，较厚底部的热传递会产生更多的热应力，这可能是西林瓶破裂的另一个潜在原因。

瓶底接触面积

在绘图纸上对西林瓶样品瓶底进行压痕绘制，采用恒力施压，确保痕均匀。用蓝色印记进行瓶底检查，并用平均直径法（AVG）计算接触面积。如下图：

根据上述计算，发现良好西林瓶的平均面积为1.8289975cm2。而破损西林瓶的平均接触面积为0.9557675 cm2。破损西林瓶的接触面积要远远小于完整西林瓶的接触面积。

结论3：瓶底接触面积越小，则西林瓶破裂的可能性可能增加。研究表明，西林瓶瓶底在冻干过程中起主要的传热作用，接触面积越大，瓶身开裂的几率越小。接触部分和非接触部分的瓶底面积存在较大的温差，这可能导致不均匀收缩并产生应力。

文章参考：Importance of Tubular Glass Vials during Lyophilization Process in Manufacturing Unit of Pharmaceuticals: A Study，Natrajan S. Iyer, Aditya P. Sharma,*, Himanshu Avashthi, Rinki Dani and Rekha Mehta，VHB Medi Sciences Limited, Plot No. 20-22 & 49-51, IIE, Sector-5, Pantnagar-263153, Udham Singh Nagar, Uttarakhand, India

作者：Shengyi 

来源：拾西 公众号

日期：2020年7月20日