2021-06-19

美国 FDA 加速批准渤健（Biogen）阿尔茨海默病新药 Aduhelm 引发的争议已波及到该疾病领域之外，肌萎缩侧索硬化症（ALS）倡导者对 FDA 在 ALS 领域的缓慢行动感到不满。

FDA 在加速审批路径下批准了 Aduhelm，加速审批允许根据替代终点批准药物。在 Aduhelm 之前，这一路径几乎只被用于抗癌药，制药商可以通过证明肿瘤缩小而不是证明药物有助于生存期延长获得批准。在 Aduhelm 案例中，渤健通过证明药物可以减少大脑中淀粉样斑块而不是证明药物有助于减缓认知下降而获得批准。 FDA 药品审评与研究中心（CDER）主任 Patrizia Cavazzoni 在 Aduhelm 获批当天回答记者问时曾表示，她希望加速审批路径能够更频繁地用于神经退行性疾病。但当被特别问及加速审批路径是否可被用于 ALS 时，Cavazzoni 表示，科学还没有发展到能够获得类似批准的水平。她认为，没有可用于批准 ALS 药物的可比性替代终点。

Cavazzoni 表示，“在生物标志物和替代终点的可用性方面存在差距，例如，我们正在讨论的阿尔茨海默病，我们可能会考虑利用加速批准。”她补充指出，FDA 仍然“非常积极地为 ALS 寻找新的治疗方法。”

Cavazzoni 的这番话激起了 ALS 协会和其他倡导者的迅速反弹，他们看到 FDA 仅在去年就拒绝了两个备受期待的实验性 ALS 治疗药。ALS 协会首席代表 Neil Thakur 表示，FDA 已直接与 ALS 社区合作制定了 ALS 的研发指南，为 ALS 试验指定了临床终点，该终点通常被认为是一种更有说服力的证据，而 FDA 无视该指南。【FDA 发布五篇具体疾病指南推进神经系统疾病新药研发 2018/02/21】

Thakur 表示，“从指南发布之后设计的每个 ALS 试验都反映了这一指南。但自该指南发布以来，FDA 一直没有对在这种程度上显示出积极影响的治疗方法给与支持。FDA 没有足够关注 ALS 患者的需求，也没有遵循自己的指南。”

ALS 患者 Mike Henson 曾就 FDA 不愿批准实验性 ALS 治疗药而对 FDA 提出抗议。他表示，整个患者社区一直希望 FDA 的早期指南是更大灵活性的标志，但是目前 FDA 并没有兑现这一承诺。

Cavazzoni 就这些批评回应指出，如果 FDA 被要求考虑“有明确证据可能为 ALS 患者带来获益（基于替代终点，例如生物标志物）的候选药物，我们将努力寻找合适的路径为患者提供这样的治疗选择。”目前尚不清楚 FDA 的这一态度对正在开发的 ALS 药物意味着什么。

正在开发的 ALS 治疗药

ALS 协会一直在推动 FDA 批准 AMX0035。该药由 Amylyx 开发，在最近的 2/3 期试验中达到了主要终点，但 FDA 告知该公司需要完成额外的 3 期试验。Amylyx 将在今年晚些时候开始试验。Amylyx 发言人表示，该公司“继续与 FDA 合作，尽快推进 AMX0035 通过临床开发过程，”但拒绝透露 Aduhelm 的决定是否以某种方式改变了公司的计划。

其他 ALS 活动者还在推动 FDA 批准由 BrainStorm 细胞治疗公司开发的干细胞疗法。FDA 在今年 2 月份告诉该公司，其 3 期试验没有达到主要终点，不足以获得批准。

Brainstorm 执行副总裁 Stacy Lindborg 表示，公司仍打算在同行审评的期刊上发布其 3 期数据，然后决定是否提交向 FDA 提交申请。Lindborg 指出，FDA 在 2 月份的最后一次会议上“对数据的解释很清楚”，但“认可我们仍然有能力提交申请”，公司认为其拥有“有效性证据”。Lindborg 补充指出，“我们的使命仍然是尽快将 NurOwn 交付给 ALS 患者，我们必须评估实际实现这一目标的途径是什么。”

推动有条件批准立法

目前尚不清楚，如果 FDA 继续拒绝批准这些治疗药，倡导者可以做些什么。ALS 协会的 Thakur 表示，该组织正在国会推动立法，创建所谓的有条件批准路径，即针对致命病症的药物在完成早期安全性试验之后可以由制药公司在六年的时间内出售。

Thakur 承认，立法变化只是“我们需要做的事情的开端”，但他也承认不知道倡导者下一步还可以做些什么。目前还不清楚这两种疗法在技术上是否可以通过加速审批路径，因为这两种药都是根据临床终点而不是替代终点执行的试验。但是 , 支持者表示，这是 FDA 有权授予这些疗法完全批准的更多原因，而不是授予加速批准。

另外 , FDA 还劝阻测试 ALS 治疗的制药商使用替代终点。其关于 ALS 药物开发的指南指出 , 由于 ALS 进展迅速 , “基于能够支持完全批准的临床终点建立临床获益（即使获益是中等程度）是可行的和最为有效的” , 而不是寻求基于替代终点的加速批准。

加速审批的更广泛前景

除 ALS 之外 , FDA 对 Aduhelm 的批准在制药行业律师、华尔街分析师和患者倡导者中带来了希望，FDA 可能更愿意使用加速审批路径来批准非肿瘤药物。

Hyman, Phelps & McNamara 律所合伙人 James Valentine 指出 , 影响中枢和外周神经系统的疾病，如肌肉萎缩症、癫痫和偏头痛可能使加速审批路径下一步扩展的明确目标。但这些加速批准不会在一夜之间到来。而华尔街分析师则预测这种灵活性可能会扩展到神经退行性疾病之外。例如，SVB Leerink 的分析师在一份投资者报告中推测，Aduhelm 的批准可能会给 Amicus Therapeutics 的庞贝病药物带来第二次生命，公司于 2 月份宣布该药未能证明其优于当前的护理标准。

作者：识林-蓝杉
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