确定初次干燥步骤中的最大允许产品温度对冷冻干燥过程至关重要，因为高于该温度会导致冻干饼结构损失。

以一个无定形配方为例，对于低蛋白浓度，Tc略高于Tg'，因此，初次干燥期间的最大允许产品温度通常设置为Tg'。产品在Tg'以上干燥会导致冻干饼崩塌，这可能影响产品稳定性。然而，对于高浓度蛋白质配方，在Tg′以上干燥时，可能不会观察到可见塌陷，这可能导致更短的周期时间和高效率。

下图清楚地显示50 mg/mL的蛋白质浓度以下，Tc与Tg'约为1~2°C的差异。然而，在蛋白质浓度大于50mg/mL时，Tg'和Tc之间的差异显著增加，在100mg/mL时，差异约为8°C.这种差异对于确定初次干燥期间最大允许产品温度至关重要，因为产品温度每升高1°C，干燥时间减少约13%。

在之前的文章中罗列了一些PAT技术 （参考文章链接：冻干机的PAT ），这些PAT工具可以在冻干不同阶段帮助研发人员了解和定义实现上述目标的关键工艺参数。

尝试数学模型和QbD

工艺过程的稳健性和重复性，会在实际应用中遇到很多挑战，比如经常提及到的：预冻差异（成核）、板层边缘西林瓶问题、装载量差异等。

科研人员一直尝试构建一些数学模型，期望减少评价过程变量对产品质量影响的实验次数。当然，这些理论模型的好坏，取决于输入参数的全面性和质量。因此为了获得让数学模型更具优秀的实用性，就需要尽可能全面详尽的构建对研究对象的认知。比如下表为某文献在尝试分析冻干机箱壁和托盘对西林瓶冻干的影响，其数学模型的部分参数列举如下：

此外在技术转移和工艺放大过程中，冻干机的性能与配方工艺特性同等重要。通常进行冰升华试验，以确定冷冻干燥机的局限性和性能。不同的冻干机设计和几何形状，会带来升华速率变化和冻干箱体内压力变化的关系差异。例如下图实验室规模的设备Dryer-X和Dryer-Y显示出类似的趋势，而中试规模的冻干机Dryer-Z则显示出明显的区别。

而正是这种设备性能的限制（由于气流阻塞或冷凝器过载）和板层温度、腔室压力控制的能力对于确定工艺稳健性的实际范围至关重要，也就是常说的设计空间，如下图所示，当过程在设计空间内进行时，可确保满足所有产品质量属性。

而控制空间基于冻干机箱体压力和板层温度的限制和能力。在控制空间内选择工艺设定点，既能保证良好的升华速率（即干燥时间的优化），同时具有适当的安全裕度，以防止因气流阻塞或冷凝器过载而带来的工艺失控。

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参考文献： Practical Considerations for Freeze-Drying Process Design, Development and Scale-Up，Dr. Sajal Manubhai Patel

作者：Shengyi 

来源：拾西 公众号

日期：2021年4月30日