“风险”这个话题在 FDA 的流程验证指南中出现了 16 次。欧盟 GMP 指南附录 15 明确指出：“作为质量风险管理系统的一部分，关于资格认证和验证的范围和程度的决策应基于对设施、设备、公用设施和流程的合理和记录在案的风险评估。在他们的指南中，FDA 还建议采用基于风险的方法来确定关键参数。但是，回顾过去应该如何处理验证不充分的流程呢？FDA 在最近的一封警告信中对此发表了评论。

FDA 批评 Outin Futures Corp. 未能验证其非处方 （OTC） 药物中间体中 API 的均一性。清洁验证的缺陷也受到了批评。

作为回应，Outin 向 FDA 发送了一份验证方案，以证明活性成分的均一性。回复信中还包括用于清洁验证的验证协议。

然而，FDA 发现 Outin 遗漏了对已经分发的批次进行风险分析，而没有进行充分的工艺验证。清洁验证的验收标准规范也不充分。此外，没有清洁方法验证来证明 API 恢复。

FDA 的进一步要求

FDA 进一步要求对每种医药商品进行评估，以确保制定科学和数据驱动的计划来识别和控制工艺变化的所有原因，以满足规格和生产标准。这包括设备的认证、监控和测试系统的足够可检测性、输入材料的质量以及每个制造步骤的可靠性。

还需要改进清洁验证程序，特别强调制药中最坏的情况。这尤其适用于最坏情况的识别和评估：

• 毒性较高的药物

• 药物效力较高的药物

• 在其清洁溶剂中溶解度较低的药物

• 具有难以清洁的特性的药物

• 最难清洁区域的拭子位置

• 清洁前的最长保持时间

此外，FDA 还要求：

• 更新后的操作程序概述，以确保为产品、流程和设备实施适当的清洁工艺验证和确认计划。

• 在引入新设备或新产品之前，更改管理系统中仍需要实施的步骤的描述。

结论：风险分析不仅应在验证前前瞻性使用，如果过程尚未得到充分验证，也应进行回顾性使用。