注射用水 (WFI) 制备方法比较
生产管理
2024-10-11 18:17 作者:   王胜怿
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注射用水 (WFI) 在制药制造中发挥着至关重要的作用，是生产各种药品的关键组成部分。它是一种特殊形式的水，符合严格的质量标准，确保其适合用于制造注射药物、无菌制剂和医疗器械。注射用水的质量和纯度至关重要，因为它直接影响最终药品的安全性和有效性。
在制药制造中，WFI 有多种用途，包括配制肠外注射溶液、重构粉末状药物以及作为活性药物成分的溶剂。由于注射用水通过注射、输注或吸入与人体直接接触，因此注射用水必须不含杂质和污染物，以防止对患者产生任何不良影响。


WFI 的生产需要专门的工艺和设备来满足严格的纯度要求。所采用的方法多种多样，例如多效（多塔）蒸馏 (Multi Column Distillation，MCD)、蒸汽压缩蒸馏 (Vapor Compression Distillation，VCD) 和冷 WFI 工艺（ Cold WFI process），每种方法都有各自的优点和注意事项。对于制药商来说，了解这些工艺及其影响对于确保持续供应高质量的 WFI 至关重要。


在这篇短文中，我们将对比多效蒸馏 (MCD) 设施、蒸汽压缩蒸馏 (VCD) 设施和冷 WFI 工艺之间的比较。探讨它们的特点、优势、局限性以及与监管要求的一致性。  


通过深入了解这些过程，我们可以更好地认识到注射用水在药品制造中的重要性以及选择合适的生产方法时需要考虑的事项。


首先我们来了解一下用三种不同技术生产注射用水的总体过程。
MCD、VCD 和冷 WFI 工艺概述


生产注射用水 (WFI)的工艺涉及多个预处理和净化阶段，以遵守严格的药品纯度标准。 


首先，预处理涉及利用软水器和反渗透来消除初始水源中的杂质。


随后，将该处理过的水送入蒸汽压缩蒸馏工艺，如果在生产中采用了这种特殊技术，则该工艺用于生成注射用水。


如果生产涉及应用多效蒸馏装置 (MCDP) 技术，纯化水将经过额外工艺。它被送往 ROEDI 或类似方案，然后送入 MCDP 生产注射用水。


对于冷 WFI 工艺，从ROEDI或类似方案获得的纯化水要经过热消毒超滤 (UF)工艺。此步骤至关重要，因为它可以有效去除任何残留污染物并减少水中的微生物负荷。   


首先，让我们深入探讨这三个过程，然后我们将对这些技术进行比较，以确定哪一种技术更优越以及其背后的原因。
多效蒸馏装置 (MCDP)


多效蒸馏装置（MCDP）是一种节能的工业设备，通过蒸馏生产高纯度的水或液体。它利用级联排列的多个蒸馏塔，通过重复使用前一个塔的能量来实现逐步净化。
它们可以生产纯度超过99.9%的水，适用于制药、发电等。MCDP 是一种先进的节能系统，用于需要高纯度液体的行业。多效蒸馏工艺(MCDP) 起源于水净化蒸馏技术的发展。它出现于20 世纪中期，是一种提高大规模水净化效率的方法。
MCD 流程如下：

  • 给水在大气压下被加热到高于其沸点的温度。

  • 然后将加热的给水蒸发，并将水蒸气吸入一系列蒸发器。

  • 蒸发器串联排列，每个蒸发器的压力都低于前一个蒸发器的压力。

  • 来自第一个蒸发器的水蒸气被冷凝以产生WFI。

  • 然后将冷凝的 WFI 泵送到第二个蒸发器，在那里用于加热给水。

  • 该过程重复进行，直到最终的蒸发器，剩余的水蒸气在此冷凝以产生 WFI。

MCDP 的优点和局限性

MCDP 的优点：

  • 净化效率高：MCD工艺可实现较高的水纯度，满足药品生产对注射用水的严格要求。

  • 可扩展性：MCDP 可以设计和扩展以适应不同的生产能力，从而灵活地满足用水需求。

  • 成熟方法：MCDP 已被广泛采用并被证明在 WFI 生产中是有效的，并且具有完善的操作程序和法规遵从性。

MCDP 的局限性：

  • 能源消耗：MCDP需要在蒸馏过程中输入大量的能源，从而导致更高的运营成本。

  • 系统复杂性：与其他方法相比，MCDP 更为复杂，需要熟练的人员和定期维护才能确保正常运行。

  • 水分损失：MCD 工艺过程中会因蒸发而造成水分损失，从而导致更高的耗水量。


蒸汽压缩蒸馏装置（VCDP）


蒸汽压缩蒸馏 (VCDP) 是制药行业生产注射用水 (WFI) 的替代方法。与多效蒸馏 (MCDP) 相比，它提供了一种实现水纯度的不同方法。

这是一种使用压缩机增加水蒸气压力，然后冷凝产生 WFI 的工艺。该工艺比多效蒸馏更节能，但安装成本可能更高。
VCD 流程如下：

  • 给水在大气压下被加热到高于其沸点的温度。

  • 然后，加热的给水被蒸发，并且水蒸气被吸入压缩机。

  • 压缩机增加水蒸气的压力，从而导致水蒸气的温度升高。

  • 然后，高压高温水蒸气通过冷凝器，冷凝后产生 WFI。

  • 然后收集并储存 WFI。


对于考虑实施VCD工艺的制药商来说，了解该方法的优点和局限性至关重要。
VCDP 的优点和局限性：

VCDP 的优势：

  • 能源效率：由于使用蒸汽压缩，VCDP 与 MCDP 相比具有更高的能源效率潜力，从而降低了能源消耗和运营成本。

  • 操作简单：VCDP 系统通常比 MCDP 系统简单，需要的组件更少，维护也更容易。

  • 减少水消耗：与 MCDP 相比，VCDP 系统的水消耗通常较低，因为蒸发造成的水损失被最小化。

VCD 的局限性：

  • 资本投资：与 MCDP 相比，实施 VCDP 系统所需的初始投资可能更高，这可能会对一些制药商造成障碍。

  • 维护挑战：VCDP 系统可能需要定期维护和清洁以保持最佳性能并防止杂质积聚。

  • 灵活性降低的可能性：VCDP 系统在可扩展性和对不同生产能力的适应性方面可能存在局限性。

监管考虑因素：


多效蒸馏工艺（MCDP）和 蒸汽压缩蒸馏工艺 (VCD) 已被美国药典 (USP)、日本药典 (JP)、欧洲药典 (EP) 和世界卫生组织 (WHO)以及许多其他监管机构接受用于生产注射用水 (WFI)。除了这些监管机构外，众多国家的监管机构也接受对蒸馏形式制备的注射用水，包括中国、印度、澳大利亚、英国、巴西等。
冷注射水 (WFI)


冷注射水（WFI）工艺是制药行业生产高品质注射水的替代方法。与多效蒸馏 (MCD) 和蒸汽压缩蒸馏 (VCD) 等传统蒸馏方法不同，冷 WFI 工艺依赖于其他基于膜和非蒸馏的净化技术来满足 WFI 的所需标准。
冷注射用水 (WFI) 工艺的工作原理如下：


1. 预处理：第一步是对水进行预处理，以去除任何可能干扰后续净化步骤的污染物。

2. ROEDI：接下来，将进料水引导至反渗透电去离子 (ROEDI) 或类似方法。
  • 反渗透利用半透膜从给水中去除高达 99%的溶解固体、颗粒、胶体、有机物、细菌和热原。 
  • 连续电去离子 (CEDI)：连续电去离子 (CEDI) 是一种高效、无化学过程，它利用电、树脂和离子交换膜将溶解的杂质（离子）从水中分离出来，从而产生低电导率的水。
3. 超滤 (UF)：UF 采用具有微孔径（6k 道尔顿或 MWCO）的膜过滤器，能够去除小到蛋白质大分子的颗粒。这些膜和整个管道可用80C 的热水进行热水消毒。这种膜过滤可去除内毒素/热原，并且通常可使微生物数量减少6个对数。   


当 ROEDI 出口处的 pH、TOC、电导率和微生物负荷等所有其他参数均达到 <100 cfu/ml时，热水消毒 UF 可确保进一步减少微生物污染，并去除内毒素/热原，符合注射用水监管机构的指导方针。  


冷注射用水工艺是生产无菌药品的关键步骤。通过遵循正确的程序，制造商可以确保其产品中使用的水具有最高的质量并符合所有监管要求。
让我们探索冷注射用水 (WFI) 的优势和挑战。

冷注射用水的优点：

  • 能源效率：与蒸馏方法相比，冷 WFI 工艺可以节省能源，从而降低运营成本。

  • 节水：通过最大限度地减少蒸发造成的水分损失，冷注射水工艺有助于节约水资源并减少对环境的影响。

  • 可扩展性和灵活性：该流程可以轻松扩大或缩小以适应不同的生产量，为制药商提供运营灵活性。

  • 先进的微生物控制：在冷注射用水 (WFI) 工艺中加入紫外线杀菌，可有效消灭微生物，从而提高微生物安全性。

冷注射用水的挑战：

  • 工艺验证：验证冷注射用水工艺是否符合监管标准是一项挑战。它要求持续生产低微生物和内毒素水平的注射用水，同时监测、测试和记录工艺参数和产品质量。

  • 操作员培训和专业知识：实施和维护冷 WFI 工艺需要训练有素、精通膜过滤、灭菌技术和工艺控制的人员。充分的培训和持续的专业发展对于符合监管要求的安全、高效操作至关重要。

注射用水（WFI）的监管注意事项：


WFI 的生产必须遵守严格的监管准则和要求，以确保其安全性、纯度和质量。


欧洲药典 (EP)于2017 年 4 月更新了注射用水 (WFI) 专论。此次更新标志着欧洲 WFI 制造商的关键时刻，因为它赋予他们自由选择两种生产方法的权力：传统蒸馏系统（热WFI）和现代基于反渗透 (RO)的膜系统（冷WFI）。      


在此更新之前，只允许使用蒸馏方法，但现在，根据美国药典 (USP)、日本药典 (JP)和世界卫生组织 (WHO)等其他知名药典的规定，欧洲也采用了非蒸馏方法。这项改革对全球注射用水生产格局产生了深远影响。
各流程工艺与监管标准的一致性：

  • MCD：多效蒸馏工艺已使用数十年，在行业中已得到广泛认可。它们符合 USP和GMP等监管标准，确保生产符合所需质量和纯度标准的 WFI。

  • VCD：蒸汽压缩蒸馏工艺也符合 WFI 生产的监管准则。该技术已在制药行业得到广泛采用，并且可以设计为满足所需的水质标准。

  • 冷注射用水：冷注射用水工艺结合了先进的净化技术，符合注射用水生产的监管标准。工艺中的每个净化步骤均可验证和鉴定，以确保符合监管要求。

对于制药商来说，按照监管指南精心设计和操作其 WFI 生产流程至关重要。这包括实施适当的质量管理体系、进行定期测试和监控以及保存文件以证明符合监管标准。通过遵守监管指南，制造商可以确保生产符合所需质量、纯度和安全标准的注射用水，从而提高药品的整体质量和功效。
MCD、VCD 和冷 WFI 的比较

让我们对比一下注射冷水 (Cold WFI)、多效蒸馏设备 (MCDP) 和蒸汽压缩蒸馏设备 (VCDP) 。


这些技术在制药行业的注射用水 (WFI) 生产中都发挥着至关重要的作用。而冷 WFI 在以下几个方面脱颖而出：

  • 成本：与 MCD 和 VCD 技术相比，冷 WFI 的初始资本投资和运营成本较低。

  • 能源效率：冷 WFI 技术具有很高的能源效率。

  • 扩大规模能力：MCD 适用于中小型规模操作，VCD 适用于中型到大型规模操作，而冷 WFI 适用于小型到大型规模操作。

  • 系统复杂性：与 MCD 的更复杂设计相比，冷 WFI 的系统设计和操作相对简单，与 VCD 类似。

  • WFI 温度：冷 WFI 在较低温度范围内（通常为 15-25°C）产生 WFI，这根据具体应用可能会有优势。

对于寻求高效且经济的高质量水生产方法的制药商来说，冷注射水 (WFI) 是最佳选择。冷注射用水具有较低的资本成本、出色的能源效率、易于扩展和先进的微生物控制等特点，是理想的解决方案。此外，通过节约用水减少对环境的影响，使其成为一种环保的选择。可以预见，许多国家都将扩大冷注射用水的应用范围，并开始将冷注射用水视为生产注射用水的优选方法。 

作者：Shengyi
来源：拾西
公众号日期：2024年9月14日