无菌灌装是药品初级包装中的关键步骤；将无菌药品转移到其最终初级容器（例如西林瓶或注射器）中必须在受控和无菌的条件下进行。然而，在此过程中，一些药品损失是不可避免的。 对于拥有高价值药物的公司来说，这种情况令人担忧，因为这些药物的活性药物成分 (API)价格昂贵、难以采购或制造周期较长。此外，早期临床评估的产品需要小批量灌装，这种情况下损失更加明显，成本也更高。 在传统的无菌灌装线上，除菌过滤和灌装通常都会出现产品的损耗。最大限度地减少药品的损失可以提高产量，并有助于为临床试验或商业用途提供高价值药物。 最大的损失发生在无菌过滤过程中。在此步骤中，药物产品从一个配制储液容器，通过两个除菌过滤器，转移到预先灭菌的缓存罐或处理袋中。在此过程中预计会发生转移损失Transfer losses、管路损失Line loss和过滤器滞留filter hold-up，从而导致产品损失。 转移损失是指产品配制和过滤容器中剩余的溶液，如果没有小心地将容器完全清空，则在此阶段可能会带来药物产品的损失。 管路损失是指药物产品遗留在管道中。这种损失的主要发生在两个除菌过滤器之间。如果药物产品的最后部分通过首个除菌过滤器，再无法获得超过滤器泡点的加压空气，那么就导致两个过滤器之间的药物产品残留。然而，由于存在固有风险，以及需要特殊设备和额外的工艺步骤才能回收，通常残留产品会被丢弃。 最后，除菌过滤器会保留一定量溶液。假如用于约一升药品的除菌过滤器保留超过 12 mL 的滞留体积，而无菌过滤过程需要两个过滤器，则会带来双倍过滤器滞留所引起的损失 。 产品损失也发生在灌装过程中。过滤后，无菌药品连接到灌装线并灌装到其主要容器中 - 例如西林瓶、注射器或卡式瓶。在此过程中，产品会因管路排空line purge、管路损失line losses、转移损失 transfer loss和称重检查weight checks而损失。 管路排空是将药品吸入灌装管路并分配一定量溶液进入容器的过程。此过程在开始正式灌装之前，需要清除灌装管路中的所有空气，以确保准确且一致的体积分配。而在空气排净之前，所分装的药液量无法达到灌装量要求，其将会被剔废。灌装过程中预计也会出现管路损耗和传输损耗。在灌装批次接近结束时，气泡通常会被吸入灌装管路，由于空气会阻碍所需体积溶液的灌装，同时可能会产生滴漏，因此管路中的空气意味着会带来分配量不准确或不一致，如果这些气泡在到达泵之前无法从管路中去除，则应结束灌装。 此时，灌装管路中剩余的任何未使用的产品都会导致产品损失。 最后，在整个灌装过程中，都会进行重量检查，以确保整个批次的灌装量一致。如果进行破坏性重量检查（离线），则每次/阶段检查都将消耗灌装针所对应整数倍数量的已灌装容器。如果相邻两次抽样检查中有一次出现偏差，则两次抽检点之间的产品也将剔废损失。可以通过优化减少所用管路的长度和内径 (ID) 来限制管路损失。缩短长度不会对灌装产生影响，但缩小管道的管路内径会给系统增加压力并可能减慢灌装速度。因此应当对此进行谨慎评估与优化，以确保灌装过程中灌装管路不会产生太大的背压，同时将产品在管路中的损失最小化。 此外，在能满足灌装速度要求的前提下，应当尽量减少灌装泵的数量，因为每个灌装单元都要有自己独立的管路、泵、针，因此减少其数量，就可以减少对应的残留量。换句话说，在可接受限度内使用最少数量的灌装针在合理的时间范围内完成项目将有助于最小化产品损失。如果使用汇流管连接灌装管路，且汇流管有一定斜度，那么建议每个灌装泵均为独立控制，这样在灌装阶段接近尾声时，可选择少量或单个罐装泵完成尾液灌装，尽量减少产品损失。之前也有文章提到，随着在线称重的普及，可以消除破坏式重量检查造成的损失，同时如果使用100%IPC技术，还可降低抽检过度剔废的可能。 管路排空量也可以减少。通常，完成此“任务”的被灌装容器数量在批次记录中指定，并且一些企业为了最大程度降低风险，往往所设定的剔废容器数量有一定冗余，即其数量大于确保从灌装管线中清除所有空气所需的容器数量。如果在排空期间格外小心地处理管路的空气排除，则可以优化减少此剔废量。另外，随着灌装设备技术的发展，一些设备也可提供在称重工位上灌装的定制功能，甚至可以消除排空所带来的损耗影响。总之，药品损失总量取决于许多因素，包括所用设备、批次大小、药品属性、所用灌装线、制造商等等。但是，如果采用有效的缓解策略，产品损失应可能尽量减少，从而对于高附加值产品的生产，带来利益边际效益的最大化。
作者：Shengyi
来源：拾西
公众号日期：2024年8月12日
