经过验证的生产工艺具有高度的科学保证，可以可靠地生产出可接受的产品。三批次验证是行业最常见的一种策略，目的是确认制造过程的可重复性和一致性。

然而即使统计学知识有限的人也会认识到，三次试验在统计上并不显著。样本数量不少于30 次，是统计学大样本的“门槛”。但行业很多企业还是保持生产三批产品来验证其制造工艺的传统。

为何是“3”次？

数字3绝对是一个人类文明中的神奇数字！你会发现很多国家文化中，潜移默化的在人们意识中，3都被认作是一个“魔幻”数字，它出现在许多宗教中，甚至在童话/传奇故事中，代表着“和谐”、“幸运”、“稳固” 等特殊含义。也许这一切都来自三角形，让其具有超越物理存在的意义，始终如一地被如此频繁的使用。在我国词汇中，也会有类似“事不过三”一类的词汇去总结概括某种无法预知的情况（概率）。

而从互联网的记忆当中，还是可以查到一些关于“3批次”出现的源由。FDA承认进行 3 次运行的想法非常普遍，部分原因也可以追溯到其自己的指导文件。

FDA 曾在 1987 年发布其工艺验证指南，但当时美国制药行业强烈抗议这一新指南，因为其对验证批次的数量没有要求。然后，在 1990 年，FDA 宣布了批准前检查 (PAI) 计划，并建议要求至少 3 个验证批次才能获得批准。业界随后认为这是合理的。3批次很快就成为常态。

但在过去的几十年里，关于 3 个批次的统计有效性存在相当多的讨论（争论）。以至于在后来FDA 在 Questions and Answers on Current Good Manufacturing Practice Regulations | Production and Process Controls （点击阅读原文）中明确回复：

5. Does CGMP regulations require three successful process validation batches before a new active pharmaceutical ingredient (API) or a finished drug product is released for distribution?

是否必须生产 3 个成功的工艺验证批次，然后才能将新的活性药物成分 (API) 或新药品投放市场？

答案是No.（ Neither the CGMP regulations nor FDA policy specifies a minimum number of batches to validate a manufacturing process. The current FDA guidance on APIs (see guidance for industry ICH Q7 for APIs) also does not specify a specific number of batches for process validation. ）

“3”次合理吗？

“3个批次”不应被视为1或0的验收标准。三个批次的结果提供了较小的样本量，虽相比单次或2次验证，会排除掉一定的偶然因素，但3个批次也不能认为是一个“显著”结果，因此没必要纠结其统计意义。

运行3个批次应视为获取确保工艺控制所需样品和信息的一种手段。相比单次或2次，连续3次所获得的数据更能体现和反映一个趋势，当然前提条件是企业对工艺拥有足够认知，能判断这是一个“正确”的趋势。换句话说，获得足够的科学数据（依据）比连续批次成功（结果）更重要。

GMP是建立在风险评估基础上的，所需的批次数量应从风险分析中得出。这取决于公司对工艺的理解，以及工艺的类型和可变性，如果公司缺乏对工艺的理解和把握，无法拥有足够的工艺记录，那么3个批次也未必能满足要求。

曾经ISPE 工艺验证大会上提出了多种确定 PPQ批次数量的方法。无论基于经验，还是基于统计的方法，大多都是基于对关键质量属性 (CQA)、关键工艺参数 (CPP) 以及最终的工艺控制策略的把握，根据残留风险高低来评估指定批次数量。

总之，关注的重点是工艺设计和开发研究，然后以可重复的方式将其转移到生产规模，应根据知识确定“符合批次”（又称“验证批次”）的数量。最终目的是有信心让患者使用质量稳定的药物。因此从实际的角度来看，公司现在必须证明为什么3 个批次就足够了（充分捕获过程可变性），而不再只是人云亦云的假设，更不是一个“绝对”的魔法数字值得被迷信。

作者：Shengyi
来源：拾西
公众号日期：2024年7月5日