灌装线的选择
厂房、设施、设备
2024-07-15 15:24 作者:   王胜怿
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灌装是一项关键的制造工艺步骤，目的是将药品以可控且可重复的方式灌装到主要包装组件中，以确保成品的质量和患者安全。任何错误都可能导致配方问题、污染或包装不当，这可能会对药品和患者造成灾难性的影响，也会给组织带来昂贵的经济损失。

因此，灌装设施的选择，从一开始就需考虑执行此活动的各种环境和安装使用设备的要求，这是后续设计制造合规高效生产线的前提。当然选择合适的灌装设备不可能由一篇blog短文进行详尽叙述，但这里希望能提供一些基本信息，供参考讨论。


规模定义

对于灌装线的选择，首先，需要根据生产规模要求，选择合适大小的设备，从而最大限度地提高效率，优化生产的投入产出比。每个设施都会根据其规模、风险和商品成本等多种因素，进行确认不同的解决方案。同时，还需要考虑生产线的运行速度、转场时间，甚至清洁方式。为了找到最佳解决方案，重要的是进行商品成本分析，风险评估和市场预测，以确定如何既能降低风险和故障成本，又能满足未来发展的拓展空间。

灌装线的规模可以简单根据批次产量或速度进行划分，比如下图根据每分钟速度将灌装线分为较为“约定俗成”的三个档次。



灵活性
不同的企业属性，也会有不同的生产经营模式，对于一些生产自有产品的企业，该企业是该产品的所有者和市场授权持有者，一条生产线只会专注生产为数不多的产品类型。而与之不同的，CMO 的业务模式涉及完成对其它制药公司或生物制药公司拥有的产品的生产活动。因此，CMO 可能需要更加灵活地决定在设施内可以生产什么，以满足不同客户的需求。在这种情况下，CMO需要预测多个合作伙伴的业务和技术要求以及多种产品的生产过程。因此，一个重要的考虑因素就是灌装线所能带来的灵活性。灌装线的灵活性可以通过产品概况、价值或容器类型来衡量。


RTU vs Bulk，一次性vs不锈钢

主要包材当然应考虑以哪种给药形式面向市场，可能包括西林瓶、预充式注射器、双室注射器、安瓿瓶、卡式瓶、注射笔、喷雾瓶、滴管瓶等等形式，但这里也要考虑同种包材的不同供给形式，比如西林瓶。Bulk散装包材和RTU即用形式对应的灌装线要求也会有差异。当然这种选择也要基于上面提到的规模和灵活性进行评价，哪种方法更高效和/或更具成本效益？从目前包材成本看，当涉及 RTU 时，制造商每瓶包材花费更多，考虑每年生产的产品数量和其他因素（例如药品的销售价格），通常对应批量较小的高附加值产品。但对于产量非常大的商业化生产，因清洁灭菌设备的投资会被最大程度地分摊到大批量产品的单位成本中，散装包材会更容易被考虑。



与包材类似，是否使用一次性系统还是不锈钢系统，也应该进行全面的风险和成本分析，以评估哪种方法更适合特定流程和设施，并根据具体情况确定最佳解决方案，同时也是基于规模和灵活性进行分析。使用一次性技术，可以实现在每批产品生产之后，丢弃与产品直接接触的材料，避免在下次使用设备时需要对其清洗和灭菌，以及随之待来的清洁验证工作，显然对于灵活生产更友好。但如果是自有产品，清洁流程固定，可以在彻底清洁和灭菌后重复使用相同的管道和储罐，不锈钢系统未尝不是一个好的选择。

当然，从供应链的把控上，RTU和一次性系统还需要对供应链生态，及其可用性与运维的资本成本加以关注。无论鸡蛋放在哪个篮子里，拿好了才是关键。


空间因素

空间是一个很重要的制约因素，尤其对于现有厂房升级和改造情况。继上面包材话题，与散装包材相比，存储 RTU 组件需要更多空间，但不同于散装包材，RTU型式包材需要的准备和支持区域相对较少，即无需清洗除热原灭菌，因此洁净室的占地面积更小。加之通常对应小规模灌装，因此需要更少的气闸和更少的循环空间，而应用散装包材的大型高速灌装线的设施布局虽可通过在较低分类房间进行装卸操作来优化，但总体占地面积要求要大得多。

这里不深入讨论，是否用隔离器或是RABS，如何考虑兼容冻干产品的平面布局。因为可以理解，不同选择对应的房间背景和功能设计必定不同，这会带来不同的占地面积。但这里想提醒的是如果灌装线兼容冻干产品，配置冻干机、隔离器等无菌制造的设备，那么不仅仅要考虑生产区域的充足空间，还需要考虑不同类型灌装线的辅助设备所需要的空间，通常一些系统需要在制造区域外设置大型辅助机械空间。这些空间可能要求楼体层高横跨多个楼层，每个楼层都有各自的访问进入要求比如隔离器生产线，冻干生产线，除了灌装间的层高，还需要考虑配套隔离器空调系统，过滤系统的放置空间，以及液压缸的安装高度等要求。



其它
最后，在灌装线选择上，不能忽视产品的特性，比如哪种灌装系统更适合所要灌装的产品（产品保护、精度），是否有光敏感或低湿度等相关的分装环境要求，是否有处理高活性物质、生物毒性物质等HSE顾虑。加之，如今的欧盟附录 1 要求企业建立“强大”的污染控制策略 (CCS)，一个完善的CCS 无法忽视对设备细节的关注。所有这些因素都会影响到企业如何选择合适的灌装生产线。


作者：Shengyi
来源：拾西
公众号日期：2024年7月1日